《Frontiers in Neurology》：Modifying disease registries to address the evolving field in rare diseases: the iSMAc/ITASMAc experience in spinal muscular atrophy
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引言：脊髓性肌萎缩症（SMA）中疾病修正治疗（DMTs）的可及性，凸显了建立更为规范化登记系统的必要性，以便在接受治疗和未接受治疗的个体中收集可靠信息。近期，监管机构已发布相关建议，说明应如何为不同目的设计或调整登记系统。这些目的包括：研究未治疗个体的疾病流行
引言：脊髓性肌萎缩症（SMA）中疾病修正治疗（DMTs）的可及性，凸显了建立更为规范化登记系统的必要性，以便在接受治疗和未接受治疗的个体中收集可靠信息。近期，监管机构已发布相关建议，说明应如何为不同目的设计或调整登记系统。这些目的包括：研究未治疗个体的疾病流行病学/自然史，或在真实世界环境中评估治疗后长期疗效与安全性，其队列规模远大于关键性试验所纳入的人群。本研究报告了一个学术性登记系统向全国性登记系统的适配过程，并描述了该过程中不同步骤。
方法：研究人员邀请所有意大利中心参与。初始电子病例报告表（eCRF）经过调整，以更符合近期监管机构建议，其中包括对不良事件进行更为结构化的编码。研究人员开展了培训课程，以保证数据可靠性。同时，对治理体系进行了审查和补充整合，以优化各利益相关方之间的透明性、准确性和协作。
结果：所有中心均同意参与该项工作，并完成了培训课程。对登记系统运行表现的批判性分析显示，各中心具有较高依从性。
讨论：该研究经验提示，即使将登记系统扩展至国家层面，并采用符合监管机构建议的更结构化方法，仍有可能保持学术性登记系统原有的可靠结构。此类登记系统可成为科研用途的重要数据来源，并可为临床环境及监管层面的决策提供依据。
该文发表于《Frontiers in Neurology》，围绕脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）治疗时代背景下疾病登记系统的重构与扩展展开，核心在于说明一个原本由少数高水平学术中心主导的登记平台，如何在保留高质量数据采集框架的前提下，扩展为覆盖全国的真实世界数据（real-world data，RWD）平台，并逐步具备支持真实世界证据（real-world evidence，RWE）生成的能力。研究背景在于，近二十年来，尤其是在疾病修正治疗（disease-modifying treatments，DMTs）和新生儿筛查逐步引入后，SMA的临床管理已由描述性观察转向持续性干预，患者病程轨迹、治疗时机、长期疗效与安全性监测需求显著上升。传统登记模式存在中心自建表格、变量定义不统一、数据库之间异质性高等问题，难以满足跨中心、跨时间比较以及监管层面对数据可追溯性、规范性和质量维度的要求。与此同时，治疗可及性的提高推动了照护去中心化，大量患者开始在离家更近、经验差异较大的中心接受治疗与随访，使既往仅覆盖少数专科中心的学术登记系统难以完整代表全国真实临床实践。因此，建立兼具标准化、高覆盖率和监管适配性的全国性登记平台，成为SMA领域的重要现实需求。
在这一背景下，研究人员基于既有的国际SMA协作登记系统（ISMAR）和意大利SMA协作网络（iSMAc）经验，将平台扩展并重构为意大利全国SMA登记系统（ITALIAN SMA Registry，ITASMAR）及其协作框架（ITASMAc）。研究目的并不仅限于描述自然史，而是要构建一个能够持续产生高质量纵向数据的平台，用于支持治疗长期有效性、安全性评估，以及更广泛的临床和监管决策。全文重点呈现了这一改造过程的组织逻辑、技术路径、治理结构和早期运行质量，并以全国范围内患者纳入与数据完整性结果证明该模式的可行性。研究结论表明，在全国扩展、多中心参与、资源和经验不均衡的条件下，只要明确核心必填数据集、实施统一培训、完善治理框架并建立多层次质量控制体系，仍可维持较高的数据质量与中心依从性。这一结果对于罕见病登记系统的升级具有重要意义，说明高标准学术登记平台并非只能局限于少数卓越中心，而有可能转化为具有监管适用性的国家级真实世界证据基础设施。
作者开展研究所采用的主要技术方法包括：首先识别意大利各区域所有SMA处方中心，并以至少随访2例SMA患者为纳入标准建立全国中心网络；其次在保留原ISMAR框架一致性的基础上修订电子病例报告表（eCRF），区分必填项与可选项，并引入医学监管活动词典（MedDRA）等结构化编码；再次，通过统一的数据录入培训、临床评定者再培训和操作手册规范各中心执行；同时建立涵盖执行委员会、科学顾问、患者组织、伦理与法律专家、数据保护官（DPO）等的治理体系；最后结合自动校验、重复录入识别、审计追踪（audit trail）、每周远程监测和临床研究协作员（CRA）现场源数据核查，对全国37个中心、1,330例基因确诊5q SMA患者的数据进行持续质量管理。样本来源为意大利全国参与中心常规临床实践中的SMA患者队列。
在结果部分，论文按照若干关键主题展示了ITASMAR从设计到运行的全过程。
关于“Identification of the SMA centres in Italy”，研究人员首先对意大利各区域卫生管理体系下具备SMA治疗处方资格的中心进行了系统梳理，共识别出37个中心，其中18个主要管理成人患者，19个为儿科中心或同时收治儿童与成人患者；地域上覆盖意大利北部21个、中部8个、南部8个中心。该结果说明，研究团队已建立覆盖全国的中心网络，为登记系统的代表性提供了组织基础。
关于“Involvement /engagement of the centres”，所有联系到的中心均同意加入该全国登记协作框架。多数中心此前已参与自2006年以来的自然史研究网络，相关评估者已接受功能结局指标培训与认证。由此形成的全国合作框架被命名为ITASMAc。该结果表明，多中心协作具有较高可接受性，且既有学术网络为全国扩展提供了人员和方法学基础。
关于“Ethics committee approval”，研究人员对原有研究方案进行了修订，以纳入新增参与中心，各新中心再将方案提交本地伦理委员会审批。文中指出，整个批准过程较长，部分中心审批延迟超过18个月，但即便如此，研究团队仍积累到至少12个月随访数据。这说明全国登记系统建设在伦理与行政层面具有复杂性，但并未阻断平台运行。
关于“Governance”，文章强调治理体系是平台转型的关键组成。整体治理结构包括执行委员会和科学顾问委员会，项目协调者兼任指导委员会主席。执行委员会负责决策、仲裁、数据所有权、访问、质量保证等核心事务，成员除临床专家外，还纳入患者倡导组织代表、伦理学家、法律专家和统计学专家；同时设置数据管理、质量保证、风险管理、外部审计员和数据保护官等角色，并由首席运营官支持日常执行。通过这一组织架构，研究人员认为可提升透明性、准确性和多方协作水平，也为与产业方合作提供制度保障。
关于“Amendments to the eCRF”，研究人员对原有eCRF进行了两类关键修订。其一是依据监管建议引入MedDRA编码体系，以及依照Article 57数据库进行药品编码，从而更规范地记录不良事件、手术/操作和药物信息；其二是增加新生儿筛查识别病例相关条目，并纳入近年发展的新功能量表，以及可选的神经生理评估和生物标志物信息。与此同时，研究团队没有彻底改写原始表单，而是在保持国际协作兼容性的前提下，将字段划分为必填与可选两层。由此得出的结论是，登记系统可以通过“核心必填数据集+扩展可选数据集”的方式，在一致性与可行性之间取得平衡。
关于“Dissemination of training”，所有中心均接受了培训，内容涵盖eCRF结局定义、数据字典、评分说明、数据录入规范、知情同意程序、源文件保存等；临床观察者则接受功能评定刷新培训，以提高评定者间一致性（inter-rater reliability）。这一部分结果说明，统一培训是全国推广后维持标准化的关键措施。
关于“Patients’ enrolment”，在获得伦理批准后，各中心向所有符合条件的SMA患者提供知情同意。登记对象为所有基因确诊5q SMA个体，不受年龄、疾病分型〔0–4型及症状前（presymptomatic）〕或治疗状态限制。至2025年11月数据提取时，ITASMAR已覆盖37个中心，共纳入1,330例患者，是欧洲规模较大的国家级SMA队列之一；其中90例曾/正在参加试验药物临床试验，29例死亡，44例移居他国，20例停止在三级中心随访；合格患者拒绝率低于1%。这些结果表明，ITASMAR具备较强的广泛纳入能力和现实代表性。
关于“Monitoring and data quality”，研究人员构建了多层次数据质量管理体系。录入阶段实施实时自动校验，每周生成远程监测报告，对缺失或不一致条目自动发出质疑（query）；各中心在查询解决方面表现出良好依从性，周转时间为48小时至72天不等。系统通过唯一患者标识符防止重复录入，并在发现潜在重复时触发协调中心进行核实与合并；同时借助完整审计追踪记录所有数据修改时间、操作者身份和修改内容，以满足《通用数据保护条例》（GDPR）和良好临床规范（GCP）要求。外部监测方面，临床研究协作员对每个中心至少进行一次现场核查，并对约10%的入组对象开展源数据核实，重点检查严重不良事件上报。由此可见，ITASMAR并非仅依赖登记数量扩张，而是在制度上嵌入了监管导向的数据质量框架。
关于“Critical analysis of the results”，对必填字段的数据完整性分析显示，多数登记部分平均完整率超过90%，缺失数据中位数低于2%，说明核心数据集在各中心中执行良好。相比之下，非必填字段完整率差异较大，范围约34.2%至100%，其不完整主要来源于未填写而非“未知”值。结合源数据核查和自动查询处理结果，研究人员认为系统在准确性、一致性、及时性和代表性等多个维度均达到较高水平。该部分结果直接支持全文核心论点，即全国推广并未显著削弱原学术登记平台的数据质量基础。
在讨论部分，作者将ITASMAR的建设放置在欧洲药品管理局（EMA）对登记研究和真实世界证据要求不断明确的大背景下进行审视。文章指出，早期患者驱动型登记虽能提供流行病学和功能变化信息，但数据库异构、变量定义不统一；而纯学术型登记虽然标准化程度高，却常被视为仅反映专科三级中心经验，不能充分代表真实世界。DMTs商业化后照护去中心化，使两种模式都显露局限，因此必须在扩大中心覆盖的同时保留结构化采集与高质量控制。ITASMAR正是在这一逻辑下形成的折中与整合方案。作者特别强调，从“全面而复杂的数据集”转向“高价值核心必填数据集”是一个方法学上的主动选择，其目的在于提高可扩展性、减少缺失并提升跨中心可比性，同时以可选字段保留更高分辨率的数据收集能力。文章也指出，与产业合作在该领域具有结构性必要性，因为平台维护、内外部监测和数据管理等高标准活动难以由各中心独立负担，因此更需要严格治理来确保透明性与数据使用规范。
作者同时讨论了局限性。尽管该登记为全国性平台，但并非严格意义上的人群基础登记，未在参与中心就诊的患者可能未被完全覆盖；此外，非必填变量的完整性仍存在差异，不同中心临床实践也可能带来异质性。即便如此，由于平台纳入了所有已识别处方中心、采用非常宽泛的纳入标准且拒绝率极低，其外部效度和临床现实代表性仍然较强。持续开展数据协调、与其他数据源联结及进一步提升参与深度，被视为未来增强代表性的方向。
研究结论可译为：研究经验表明，即便在将登记系统扩展至国家层面并采用更符合监管机构建议的结构化方法时，仍然可以保持学术性登记系统原有的可靠框架。此类登记系统能够成为科研的重要数据来源，并可为临床实践和监管层面的决策提供信息支持。从监管视角看，ITASMAR已具备适用型真实世界数据来源所需的关键属性，包括结构化和标准化数据采集、国际公认编码系统的实施、稳健的治理框架、可审计性以及多层次数据质量保证流程。因此，该平台有潜力支持上市后安全性监测、长期有效性评估，以及在随机临床试验不可行或不足时提供外部对照数据。总体而言，该研究的重要意义在于为罕见病登记系统从学术平台走向国家级、监管适配型真实世界证据平台提供了可操作的路径范式。
