《Frontiers in Nutrition》：Clinical evidence for microbial-derived polyphenol metabolites in health and disease: a scoping review
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背景：越来越多的转化证据表明，膳食（多）酚的生理学相关效应主要由肠道微生物代谢介导，从而产生具有生物活性的微生物衍生（多）酚代谢物（MPMs）。然而，将特定MPMs与确切健康结局关联起来的临床证据尚未被全面综合。目的：本范围综述描述了评估MPMs与人类健康和疾
背景：越来越多的转化证据表明，膳食（多）酚的生理学相关效应主要由肠道微生物代谢介导，从而产生具有生物活性的微生物衍生（多）酚代谢物（MPMs）。然而，将特定MPMs与确切健康结局关联起来的临床证据尚未被全面综合。目的：本范围综述描述了评估MPMs与人类健康和疾病之间关联的临床研究特征。方法：研究人员系统检索了MEDLINE（PubMed）、Embase（Elsevier）、Web of Science（SCIE, ESCI）、Scopus、ProQuest Health and Medical、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov。符合条件的研究量化了人类生物标本中的特定MPMs（例如，尿石素、酚酸），并评估了它们与生物学或临床结局的关联。两名审查员独立使用标准化表格筛选和提取数据。研究结果通过定性综合呈现。结果：共纳入70项研究，涵盖心血管代谢、炎症/氧化应激、神经学、胃肠、癌症、肌肉骨骼、表观遗传学和呼吸系统领域。证据最集中于心血管代谢结局（n=38），其中尿石素和酚酸衍生物反复出现关联。其次是炎症/氧化应激（n=15）和神经学结局（n=11）。肌肉骨骼、表观遗传学和呼吸系统结局的涉及最少。研究设计、代谢物测量和结局报告方面的显著异质性限制了研究间的可比性。结论：特定MPMs可能有助于解释饮食相关健康反应中的个体间差异。需要标准化的代谢物评估和前瞻性试验，评估特定微生物代谢物的直接补充（尤其是在全身暴露有限的个体中），以阐明它们在人类健康中的作用并为精准营养策略提供依据。
本范围综述系统性地绘制了当前人类文献中微生物衍生多酚代谢物（MPMs）与健康和疾病相关结局之间的关联。研究主体部分包括引言、方法、结果和讨论。
**1 引言**
引言指出，膳食（多）酚通过肠道微生物代谢产生生物活性MPMs，这些代谢物对宿主细胞产生生理效应，包括调节肠道微生物群落结构、肠道屏障完整性、氧化应激和炎症、神经学以及心血管代谢过程。个体间对（多）酚干预的反应差异与微生物代谢能力有关，形成了不同的代谢型（metabotypes），如尿石素（urolithin）代谢型和雌马酚（equol）代谢型。精准营养领域开始转向代谢物为中心的策略，直接补充特定MPMs以绕过微生物生产者状态的差异。本范围综述旨在评估现有临床文献中MPMs与人类健康结局关联的数量和特征，以指导未来精准营养研究。
**2 方法**
方法部分描述了遵循JBI方法学进行范围综述，并注册于开放科学框架。检索策略包括七个数据库和临床试验注册平台，无日期、语言或发表状态限制。通过种子文章迭代开发检索策略，并由两名独立审查员进行筛选和数据提取。纳入标准要求量化人类生物标本中的MPMs，包括微生物（多）酚代谢的de novo产物、宿主-微生物共代谢物以及潜在混合来源的代谢物，并测量生物结局及统计分析关联。排除动物和细胞研究。研究设计包括实验性、准实验性和观察性研究，以及系统综述和方案。数据提取包括参与者特征、生理背景、地理位置、研究设计、暴露细节、代谢物测量、样本来源、检测方法、生物学结局和局限性。结果按三个主题综合类别呈现：MPMs与宿主结局关联、MPMs与肠道微生物群关联、植物雌激素MPMs与宿主结局关联。MPMs定义为三类：主要经肠道微生物生物转化产生的代谢物（如尿石素、苯基-γ-戊内酯）、宿主-微生物共代谢物（如马尿酸、II相结合物）以及潜在混合或不确定来源的代谢物（如几种酚酸）。
**3 结果**
结果部分共纳入70篇文章，涵盖多种研究设计。结局领域包括心血管代谢（38篇）、免疫和氧化应激（15篇）、神经学（11篇）、胃肠和消化健康（6篇）、癌症（4篇）、肌肉骨骼（1篇）、表观遗传学（1篇）和呼吸系统（1篇）。研究在饮食和药物混杂控制方面存在差异，仅有部分研究统计评估了MPMs与肠道微生物群的关系（n=23），主要依赖16S rRNA基因测序方法。
**3.1 心血管代谢结局**
38项研究评估了心血管代谢结局。在健康人群中，尿石素代谢型B与更高的BMI和超重/肥胖相关，而代谢型A与正常体重相关。尿石素A结合物与腰围、内脏脂肪呈负相关。苯甲酸、苯丙酸和肉桂酸衍生物与收缩压呈负相关。在风险人群中，尿石素A结合物与HDL-c正相关，与胰岛素抵抗负相关。酚酸衍生物（如二羟基苯甲酸、羟基肉桂酸）与血压、血脂和血糖指标呈一致负相关。在疾病人群中，尿石素B-葡萄糖苷酸与LDL-c负相关，而苯乙酸衍生物与氧化LDL-c负相关。多项研究表明MPMs与复合心血管健康指数呈正相关，并与未来2型糖尿病风险降低相关。
**3.2 炎症和氧化应激结局**
15项研究评估了炎症和氧化应激标志物。苯乙酸与促炎细胞因子IL-8和IL-17正相关，而与抗炎细胞因子IL-10正相关。C反应蛋白（CRP）与几项酚酸衍生物呈负相关。氧化应激标志物方面，γ-谷氨酰转移酶（GGT）与黄烷酮代谢物（如橙皮素-3′-O-β-D-葡萄糖苷酸）呈负相关，而苯乙酸与丙二醛（MDA）正相关。脂多糖结合蛋白（LBP）的变化未与尿石素代谢型关联。细胞粘附分子（ICAM、VCAM）未见显著关联。在疾病特异性环境中，天疱疮患者的香兰素乙酸酯等代谢物水平降低。
**3.3 神经学结局**
11项研究评估了神经学结局。认知功能方面，3,4-二羟基苯甲酸和3-甲氧基苯甲酸-4-葡萄糖苷酸与全球认知得分正相关。尿石素A和B与更好的认知功能变化和更低的认知衰退风险正相关。情景记忆和工作记忆方面，马尿酸与改善的情景记忆正相关，羟基苯甲酸衍生物与言语和总记忆得分改善相关。执行功能和注意力方面，苯乙酸和羟基肉桂酸衍生物与注意力和执行功能改善相关。情绪和觉醒方面，羟基苯甲酸衍生物与焦虑和抑郁评分呈负相关，苯乙酸衍生物与觉醒度和睡眠质量改善相关。神经退行性疾病方面，帕金森病患者中非生产者代谢型0的患病率更高。疼痛方面，尿石素代谢型A个体术后疼痛评分降低更大。
**3.4 胃肠和消化健康结局**
7项研究评估了胃肠结局。血清连蛋白（zonulin）作为肠道通透性标志物，与MPMs呈负相关，尤其在基线连蛋白较低的个体中。马尿酸和2-羟基苯-1-硫酸盐与基线连蛋白呈负相关。在MaPLE试验中，尿石素代谢型B个体在（多）酚干预后连蛋白水平降低更显著。食欲和饱腹感方面，3-羟基马尿酸高排泄者报告更低的饱腹感，而4-羟基苯甲醛高排泄者与较低的食欲驱动相关。
**3.5 癌症结局**
4项研究评估了癌症结局。乳腺癌、食管癌和胃癌的风险分析未发现MPMs与风险之间的显著剂量-反应关系。结直肠癌患者中，黑树莓干预后4-甲基儿茶酚硫酸盐与肿瘤凋亡标志物（TUNEL）正相关。前列腺癌组织中可检测到尿石素，但与临床诊断或增殖基因表达无关。
**3.6 肌肉骨骼、表观遗传和呼吸系统结局**
各仅有一项研究。肌肉骨骼方面，3-苯基丙酸和马尿酸血清代谢物与骨密度正相关。表观遗传方面，在多酚丰富饮食下，尿液中2-（4′-羟苯基）乙醇与表观遗传年龄减速独立相关。呼吸系统方面，慢性阻塞性肺疾病患者中尿石素与肺功能无显著关联。
**4 讨论**
讨论部分概述了MPMs与健康结局关联的主要发现。心血管代谢领域证据最集中，尿石素和酚酸衍生物反复与肥胖、血脂、血管功能和复合风险指标关联。神经学领域，尿石素和羟基苯甲酸衍生物与认知功能改善一致相关。炎症领域，酚酸衍生物与系统性炎症指标负相关，但细胞因子关联存在异质性。胃肠领域，MPMs与肠道通透性标志物负相关。癌症领域证据有限且不一致。讨论还强调了基线因素（如健康状况、代谢型、肠道生理）可修饰MPM-结局关联。方法学上，研究设计、代谢物测量和分析方法的高度异质性限制了可比性。未来方向包括建立标准化的代谢型框架、整合微生物组功能特征，以及评估直接补充特定MPMs在低生产者中的效果。
**5 结论**
本范围综述系统映射了当前人类文献中MPMs与健康结局的关联。心血管代谢领域证据最集中，而肌肉骨骼、表观遗传和呼吸系统领域数据有限。尿石素和酚酸衍生物的反复关联提示特定微生物代谢物可能驱动个体间饮食-健康反应差异。未来需通过标准化代谢物评估、前瞻性干预试验和微生物组表征，确定靶向补充特定代谢物是否能克服微生物代谢变异性，从而为精准营养策略提供依据。
