基于Transformer的放射组学-生境与深度学习融合评估未破裂颅内动脉瘤不稳定性的研究

《Frontiers in Neuroscience》：Transformer-based fusion of radiomics-habitat and deep learning for assessing unruptured intracranial aneurysm instability

　　

目的：开发并验证一种整合源自血管壁MRI（VWI）的放射组学-生境与深度学习（DL）特征的预测模型，用于评估未破裂颅内动脉瘤（UIAs）的不稳定性。方法：首先，从2022年1月至2024年1月，筛选了519例连续疑诊UIAs的患者。应用排除标准后，最终纳入293例患者共312个UIAs。其中197个为稳定型UIAs（来自188例患者），115个为不稳定型UIAs（来自105例患者）。其次，对动脉瘤区域进行分割，并采用K-means聚类将其划分为三个生境亚区。第三，研究人员开发了一种基于Transformer的融合模型用于评估UIA不稳定性，整合了放射组学-生境特征、DL特征及临床变量。使用AUC、校准曲线及临床获益指标（包括净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI））评估模型性能。最后，应用SHAP（SHapley Additive exPlanations）以增强模型可解释性。结果：评估UIA不稳定性的基于Transformer的融合模型表现出优越的性能（验证集AUC?=?0.844），优于最优的放射组学-生境模型（AUC?=?0.721）和表现最佳的DL模型（DenseNet169，AUC?=?0.816）。与放射组学-生境模型相比，该模型展现出更优的临床效用，NRI为0.282，IDI为0.558。决策曲线分析显示，在广泛的阈值概率范围内具有较高的净临床获益。结论：基于Transformer的融合模型提供了一种探索性的风险评估模型，并具有辅助临床决策的潜力。

**论文解读：基于Transformer的放射组学-生境与深度学习融合模型评估未破裂颅内动脉瘤不稳定性**

**一、研究背景、问题与目的**

颅内动脉瘤（IA）破裂引起的蛛网膜下腔出血（SAH）是严重脑血管事件的主要原因，死亡率高，预后差，对公共卫生构成持续负担。目前，未破裂颅内动脉瘤（UIAs）稳定性的评估主要依赖动脉瘤大小、形态学参数及部分临床危险因素。数字减影血管造影（DSA）虽能高分辨率显示血管内解剖结构，但无法揭示动脉瘤壁组织成分或炎症反应的关键细节。血管壁MRI（VWI）具有优异的空间分辨率和软组织对比度，能清晰显示动脉瘤壁结构及强化特征，为稳定性评估提供更全面的影像学基础。

放射组学通过将感兴趣区域（ROI）视为整体，提取高通量深度表型数据，利用几何和纹理特征表征宏观异质性进行风险分层。然而，对整个病变的特征进行平均往往会掩盖细微的局部变异。为解决此问题，生境成像利用无监督聚类（如K-means）将肿瘤划分为不同亚区，通过聚集具有相似影像特征的体素，识别在全病变分析中被掩盖的微环境变异。深度学习（DL）为医学图像分析提供了强大替代方案，卷积神经网络（CNN）利用局部感受野和空间层次结构自动捕捉细微纹理和解剖形态。已有研究采用多模态多组学融合框架进行UIA风险分层，但多数现有方法仅进行简单特征拼接，未建模动脉瘤壁的病灶内空间异质性，且缺乏捕捉异质特征间高阶交互的注意力机制，未能充分挖掘VWI中包含的生物学信息。Transformer架构通过将数据投影到统一语义空间并利用多头注意力机制建模全局依赖关系和跨模态的复杂非线性交互，有望克服传统融合策略的局限性。

研究人员假设，通过Transformer框架融合临床变量、放射组学-生境特征和深度学习（DL）特征，能够全面捕捉IA的临床相关性、空间异质性及高维影像表型，从而更准确地评估UIAs稳定性。本研究旨在开发和比较三种模型（放射组学-生境模型、DL模型及Transformer融合模型），利用VWI数据系统评估多模态特征对UIAs不稳定性预测的效用，最终提供一种无创、稳健的风险分层工具以支持临床决策。

**二、主要关键技术方法**

研究为单中心回顾性研究，样本来源于2022年1月至2024年1月在郑州大学第一附属医院接受高分辨率SPACE序列扫描的疑似IA患者，最终纳入293例患者共312个UIAs。关键方法包括：（1）基于K-means聚类将动脉瘤ROI划分为三个生境亚区（Habitat 1、2、3）；（2）从全局ROI和生境亚区提取传统放射组学特征和生境特征，组成放射组学-生境特征集；（3）使用预训练的深度学习模型（DenseNet169、ResNet50等）从双通道VWI图像（平扫+增强）中提取深度学习特征，并经主成分分析（PCA）降维至64维；（4）构建基于Transformer的融合模型，整合临床变量（12项）、放射组学-生境特征和DL特征，利用多头自注意力机制建模特征间高阶交互；（5）通过LASSO回归筛选放射组学-生境特征，构建随机森林（RF）作为最优放射组学-生境模型；以DenseNet169作为最优DL模型；与Transformer融合模型进行性能比较，评估指标包括AUC、校准曲线、决策曲线分析（DCA）、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI），并使用SHAP分析增强模型可解释性。

**三、研究结果**

**3.1 患者基线特征**
研究纳入293例患者共312个UIAs，其中197个稳定（188例患者），115个不稳定（105例患者）。按7:3比例随机分为训练集（205例，218个UIAs）和验证集（88例，94个UIAs）。在两组队列中，动脉瘤壁强化模式（AWEP）分级、高脂血症史和阿司匹林使用在稳定与不稳定组间均存在显著差异（均p<0.05）。动脉瘤大小在训练集中有显著差异，但在验证集中不显著。

**3.2 ROI勾画一致性**
两名资深神经放射科医师间和同一医师不同时间点的ROI勾画一致性良好，组间Dice相似系数（DSC）为0.86±0.03，组内相关系数（ICC）为0.83±0.04；组内DSC为0.90±0.02，ICC为0.86±0.03，均满足分析要求（DSC≥0.85，ICC≥0.80）。

**3.3 放射组学-生境模型性能**
经特征筛选，通过LASSO回归（10折交叉验证）选出13个关键特征（含5个生境相关特征和8个传统放射组学特征）。在八种机器学习算法中，随机森林（RF）模型表现出最佳整体性能和泛化能力，训练集AUC为0.838，验证集AUC为0.721，显著优于其他分类器。

**3.4 深度学习模型性能**
五种双通道深度学习架构中，DenseNet169表现最佳，验证集AUC为0.816，优于ResNet和ShuffleNet变体。因此，从DenseNet169倒数第二层提取64维深度特征用于后续模型融合。

**3.5 Transformer融合模型性能与比较**
Transformer融合模型训练集准确率0.912，AUC 0.922（95% CI: 0.878–0.967），灵敏度0.903，特异度0.917，F1 0.878；验证集准确率0.830，AUC 0.844（95% CI: 0.743–0.944），灵敏度0.879，特异度0.800，F1 0.795。DeLong检验显示，Transformer融合模型的验证集AUC显著高于放射组学-生境模型（p<0.001）和最优深度学习模型DenseNet169（p=0.021）。与DenseNet169相比，Transformer融合模型验证集AUC提升0.028，特异度提升0.036，F1提升0.038；与放射组学-生境模型相比，AUC提升0.117，灵敏度提升0.121。

**3.6 临床效用评估**
校准曲线显示Transformer模型与实际结果一致性最高（斜率0.97）。DCA证实其在阈值概率0.1–0.8范围内具有优于其他模型和基线策略的净获益。正的NRI和IDI值进一步表明，Transformer模型相较于放射组学-生境模型和DenseNet169模型显著改善了预测鉴别力和临床决策。

**3.7 关键特征识别**
SHAP分析显示影响动脉瘤稳定性评估的关键特征包括：来自GLRLM的post_original_glrlm_HighGrayLevelRunEmphasis、基于Habitat 1的original_gldm_HighGrayLevelEmphasis_h1（来自GLDM）、post_original_gldm_GrayLevelNonUniformity和post_original_gldm_LargeDependenceEmphasis、基于Habitat 2的original_glcm_SumAverage_h2（来自GLCM）、post_original_glcm_JointAverage和post_original_glcm_DifferenceAverage、基于Habitat 2的original_ngtdm_Strength_h2和post_original_ngtdm_Strength（来自NGTDM），以及深度学习提取的高维特征DL_5。这些特征均是模型决策的核心贡献因素。

**四、讨论与结论**

讨论部分指出，动脉瘤壁强化（AWE）可能是血管壁内皮通透性增加、新生血管形成及炎症性间质水肿的直接影像学表现，活动性炎症在驱动胶原重塑和动脉瘤三维形态演变中起关键作用，从而增加生长和破裂的长期风险。本研究显示稳定与不稳定动脉瘤组间AWEP存在统计学显著差异，验证了这一理论。同时，阿司匹林使用和血脂水平在两组间也具有显著鉴别价值。

传统放射组学将病变视为均质实体，可能无法捕捉结构组成和生物学行为的复杂空间异质性。通过K-means聚类将ROI划分为三个亚区的生境融合策略成功整合了全局影像表型和局部亚区特征。三个生境亚区在VWI上被放射学解释为动脉瘤内及周围的不同组织成分：Habitat 1可能代表无强化的动脉瘤壁部分，反映相对稳定的壁组织；Habitat 2为对比增强的动脉瘤壁部分，推测与血管壁炎症浸润相关，与更高的AWEP分级对应；Habitat 3主要涉及载瘤动脉及周围血管周围组织，作为正常血管参考以减少非动脉瘤信号的干扰。

深度学习模型通过自动高维特征提取具有优势，双通道DenseNet169架构验证集AUC达0.816。但单独的DL模型往往缺乏可解释性，阻碍临床转化。Transformer模型利用自注意力机制建模临床、放射组学-生境和DL特征间的高阶相关性，验证集AUC 0.844，SHAP分析揭示了这些高维交互的相对重要性。结合校准曲线、DCA、NRI和IDI，该框架确认了优越的净临床获益。净重分类改善指数（NRI=0.282）表明Transformer融合模型为28.2%的UIA患者优化了风险分层决策；综合判别改善指数（IDI=0.558）显示模型区分稳定与不稳定动脉瘤的鉴别能力显著增强。

**研究结论**：研究人员构建的Transformer融合模型整合了互补的放射组学-生境纹理特征、深度学习提取的特征及临床变量，为评估UIA不稳定性提供了一种探索性且可解释的风险评估框架。虽然该模型显示出辅助临床医师优化个体化动脉瘤管理策略的潜力，但其严格作为假设生成的初步研究，在临床转化前需要未来大规模、前瞻性多中心验证。该论文发表在《Frontiers in Neuroscience》。