入院高血糖、估算肾小球滤过率与急性缺血性卒中机械取栓术后结局的关系：一项中介分析

《Frontiers in Neurology》：Admission hyperglycemia, estimated glomerular filtration rate and outcome of acute ischemic stroke after mechanical thrombectomy: a mediation analysis

　　

**摘要：** 多种因素会影响急性缺血性卒中（AIS）患者机械取栓术（MT）的疗效。本研究旨在明确入院高血糖（AH）与长期功能预后之间的关联，并确定这种关联是否由术后肾功能介导。**方法：** 本研究纳入2018年2月至2024年6月期间接受MT治疗且具有6个月随访资料的AIS患者共397例。功能预后采用改良Rankin量表（mRS）进行评估，0-2分提示预后良好。构建多变量回归模型，校正包括糖尿病及糖尿病×AH交互项在内的相关协变量。采用中介分析探讨术后肾功能的中介效应。**结果：** 在397例患者中，术后估算肾小球滤过率（post-eGFR）中位数为92.4 mL/min/1.73 m²（四分位距：76.2-106.3），198例（49.9%）患者存在AH，151例（38.0%）患者6个月时达到良好预后。校正混杂因素后，多变量回归分析显示AH [比值比（OR）95%置信区间（CI）：3.148（1.672-5.925），p < 0.001] 和较低的post-eGFR [OR（95% CI）：0.978（0.963-0.993），p = 0.004] 与6个月时良好预后可能性降低显著相关。中介分析显示，post-eGFR介导了AH与良好预后之间的关联，占总效应的25.57%。**结论：** 研究表明，无论是否合并糖尿病，入院高血糖均与AIS患者MT术后长期功能预后独立相关，这种关联可能部分由术后肾功能介导。

本研究发表于《Frontiers in Neurology》，是一项探讨急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者机械取栓术（mechanical thrombectomy, MT）术后预后影响因素的前瞻性队列研究。研究团队来自温州医科大学附属第一医院，旨在明确入院高血糖（admission hyperglycemia, AH）与长期功能预后之间的关联，并验证术后肾功能是否在其中发挥中介作用。

**研究背景与问题**

急性缺血性卒中是严重危害人类健康的脑血管疾病，具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点，给社会和家庭带来沉重的经济负担。据统计，全球每6秒钟就有一人死于卒中。机械取栓术作为目前广泛应用的血管内治疗（endovascular therapy, EVT）标准方案，已将治疗时间窗延长至发病后24小时，显著改善了特定患者的预后。然而，并非所有接受MT治疗的患者都能获得理想的长期预后，且关于AIS患者长期预后的数据仍相对有限，因此探索影响MT长期治疗效果的相关因素对于制定更精准有效的临床方案具有重要意义。

入院高血糖在AIS患者中十分常见，既可能反映既有的糖尿病状态，也可能是急性应激反应的表现。研究表明，多达三分之二的非糖尿病手术患者也可能出现入院血糖升高，这种短暂的应激反应在伴有侧支循环不良的严重AIS患者中更为常见。尽管已有研究提示围手术期血糖异常与EVT术后不良结局相关，高血糖可能通过改变血脑屏障通透性、损伤脑血管反应性及增加抗纤溶作用等途径对AIS患者预后产生不利影响，但MR CLEAN试验（the Dutch Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Therapy for Acute Ischemic Stroke）并未发现血糖对EVT疗效存在显著影响，这提示入院血糖与AIS患者功能预后的关系可能受到其他因素的调节。

另一方面，肾功能损伤在AIS患者中也较为常见，主要表现为估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）降低。既往研究表明，住院期间肾功能不全是AIS患者功能预后的重要预测因素，与住院时间延长、发病率和死亡率增加密切相关。AIS患者常合并多种基础疾病，其中糖尿病患者MT术后更易出现肾功能损伤。然而，AH是否与MT术后肾功能不全相关，以及肾功能是否影响AH与卒中长期预后之间的关系，目前尚不明确。基于上述背景，研究人员提出假设：AH可能与MT患者的长期预后独立相关，且这种关联可能由术后肾功能介导。

**研究设计与关键技术方法**

本研究为单中心前瞻性队列研究，样本来源于2018年2月至2024年6月温州医科大学附属第一医院连续收治的AIS患者。纳入标准包括：年龄≥18岁；CT或MRI确诊AIS；发病24小时内接受治疗；卒中前改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分≤2分。排除标准设定为卒中前mRS≥3分，以减少既有残疾对预后评估的混杂影响。

研究采用的关键技术方法主要包括：（1）临床数据收集与分组：通过电子病历系统采集人口学资料、血清肌酐、造影剂用量、入院血糖、发病至再灌注时间（time from onset to reperfusion, OTR）等数据，以mRS评分0-2分定义良好预后，3-6分定义为功能依赖或死亡；（2）肾功能评估：采用慢性肾脏病流行病学合作方程（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation）基于血清肌酐计算eGFR，术后eGFR定义为MT后72小时内最低eGFR值；（3）统计学分析：采用Sobel检验进行中介分析，包含三个独立回归方程——以良好功能预后为因变量的logistic回归、以术后eGFR为因变量的线性回归、以及同时纳入AH和术后eGFR的logistic回归，所有方程均校正混杂因素后通过R软件Mediation程序包计算间接效应及95%置信区间。

**研究结果**

**患者基线特征** 研究期间共586例AIS患者接受MT治疗，排除既往血液透析或肾移植14例、缺乏血糖或肌酐数据45例、失访130例后，最终纳入397例具有6个月随访数据的患者，失访率为24.67%。总体中位年龄66.4岁，男性占71.3%，中位术后eGFR为92.4 mL/min/1.73 m²，AH发生率49.9%，6个月良好预后率38.0%。与预后良好组相比，预后不良组患者年龄更大（68.9±11.4 vs. 62.2±12.7岁，p<0.001）、AH比例更高（60.2% vs. 33.1%，p<0.001）、术后eGFR更低 [87.4（68.5-99.9）vs. 99.1（87.8-112.3）mL/min/1.73 m²，p<0.001]、基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分更高（p=0.019）、心房颤动（atrial fibrillation, AF）比例更高（32.1% vs. 21.3%，p=0.021）。

**糖尿病与非糖尿病患者按入院血糖分层的基线特征比较** 将全队列分为糖尿病组（n=102）和非糖尿病组（n=295），并进一步按AH分层。结果显示，无论是否合并糖尿病，非AH患者的术后eGFR更高（p<0.001）且功能预后更好（p<0.001）。mRS评分分布显示非AH患者6个月功能预后更佳（p<0.001）。在糖尿病患者中，AH组较非AH组年龄更大（68.9±10.6 vs. 52.1±12.6岁，p=0.001）、血脂异常（71.6% vs. 28.6%，p=0.001）和高血压（77.3% vs. 42.9%，p=0.006）比例更高；而在非糖尿病患者中，AH组基线NIHSS评分更高。可视化分析显示，预后较好者入院血糖更低、术后eGFR更高，AH患者术后eGFR更低。

**6个月良好预后的相关因素** 多变量logistic回归校正年龄、性别、吸烟、基线NIHSS评分、术后eGFR、成功再灌注、糖尿病及糖尿病×AH交互项后，AH [OR（95% CI）：3.148（1.672-5.925），p<0.001] 和较低的术后eGFR [OR（95% CI）：0.978（0.963-0.993），p=0.004] 与6个月良好预后可能性降低独立相关。此外，基线NIHSS评分 [OR（95% CI）：1.052（1.009-1.098），p=0.018] 和成功再灌注 [OR（95% CI）：0.352（0.126-0.985），p=0.047] 亦与良好预后独立相关。

**术后eGFR对AH与功能预后关联的中介效应** 中介分析显示，术后eGFR显著介导AH与良好预后之间的关联，中介效应占总效应的25.57%。多变量分析中，MT术后长期功能不良与AH显著相关，而既往糖尿病史并非预后的独立预测因素，且回归模型中糖尿病与AH无显著交互作用，提示急性期血糖升高的不良效应在有无糖尿病情况下保持一致，急性血糖状态而非慢性糖尿病状态对MT术后长期功能预后具有更关键的决定作用。

**讨论**

研究人员在讨论部分系统梳理了AH、肾功能与AIS预后的病理生理关联。首先，AH与MT术后不良长期预后的独立关联得到多项研究支持，其机制涉及氧化应激、内皮功能障碍和血脑屏障破坏等。值得注意的是，本研究发现急性应激性高血糖可能比慢性血糖控制状态更具临床相关性，因为糖尿病史及糖尿病与AH的交互项均未显示出独立预测价值。

关于术后肾功能的中介作用，研究人员指出急性高血糖可通过诱导炎症、氧化应激和细胞凋亡等途径对肾脏产生不良影响，动物实验已证实葡萄糖注射可引起肾小球和肾小管上皮细胞的结构与功能改变。本研究首次量化了术后eGFR在AH与预后关联中的中介比例（25.57%），这一发现具有重要临床意义：一方面，肾功能下降可能通过破坏神经系统与肾脏之间的稳态互作而加剧神经损伤，如急性肾损伤可导致脑组织中炎症蛋白KC和G-CSF水平升高、胶质细胞激活、星形胶质细胞GFAP表达增加及血脑屏障通透性改变；另一方面，术后eGFR降低还可能反映对比剂肾病、血流动力学不稳定、全身炎症和氧化应激等多种围手术期损伤，并与肺炎、深静脉血栓、尿路感染等并发症发生率增加相关。此外，肾功能恢复期患者卒中复发风险增高也是值得关注的临床问题。

本研究的临床启示在于：对于入院时存在高血糖的AIS患者，即使无糖尿病病史，也应在MT术前积极进行血糖管理，将血糖维持在安全合理范围内；同时，术后肾功能监测可作为AH患者长期预后的潜在治疗靶点或监测指标。

研究局限性包括：单中心设计需多中心研究验证；缺乏院内感染、深静脉血栓等并发症数据；排除部分数据缺失患者可能引入选择偏倚；无纵向血糖和eGFR动态监测数据；缺乏前后循环及闭塞部位等详细影像信息；残余混杂因素无法完全排除。这些局限提示结果解释需谨慎，且本研究的回归分析旨在探索生物标志物与治疗结局的关联，为后续更大样本队列中正式临床预测模型的开发验证提供初步证据，但本身并未构建或验证此类预测模型。

**结论**

本研究表明，无论是否合并糖尿病，入院高血糖均与急性缺血性卒中患者机械取栓术后6个月功能预后独立相关，且这种关联可能部分由术后肾功能介导。