《Green Chemistry》：A novel and sustainable continuous-flow approach for atom deletion and insertion by electrophilic nitrogen transfer
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亲电氮转移已成为骨架编辑策略中的重要手段，可通过氮原子插入、删除或变换对分子核心结构进行"手术式"修饰。尽管此类方法发展迅速，但其广泛应用受限于放大困难及各转化需重新优化反应条件的问题。本文报道一种可持续连续流方案，统一了多种基于亲电氮转移的骨架编辑策略。研究
亲电氮转移已成为骨架编辑策略中的重要手段，可通过氮原子插入、删除或变换对分子核心结构进行"手术式"修饰。尽管此类方法发展迅速，但其广泛应用受限于放大困难及各转化需重新优化反应条件的问题。本文报道一种可持续连续流方案，统一了多种基于亲电氮转移的骨架编辑策略。研究表明，该方案适用于氮原子插入、氮原子删除、腈(nitrile)形成及氮杂环丙烷化(aziridination)。此外，研究人员通过目前文献中未见报道的生命周期评价(life cycle assessment, LCA)与技术经济分析(techno-economic analysis, TEA)，评估了该连续流方案与现有批次(batch)方案的可持续性参数。
论文解读：基于亲电氮转移的可持续连续流骨架原子编辑及可持续性评估
一、研究背景与意义
药物分子中约80%畅销药物含氮原子，"必要氮效应(necessary nitrogen effect)"指出碳环替换为氮杂环可显著调节理化性质及生物活性。传统获得氮杂环需从头合成，耗时耗材。骨架编辑(skeletal editing)可在原子水平直接编辑复杂分子，其中亲电氮转移利用高价碘(III)(hypervalent iodine(III))氧化剂与氨源原位生成亲电碘氮宾(intermediate iodonitrene)，实现C–N、N–N、S–N键形成，完成氮原子插入(insertion)、删除(deletion)或原子互换(transmutation)。但目前存在两个瓶颈：(1)各转化需独立优化条件（高价碘前体、溶剂、温度、氨源当量等）；(2)碘氮宾原位生成强放热，批次(batch)条件下易失控、放大难、安全性差、溶剂消耗大。连续流(continuous-flow)技术因强化传热传质、精确控制停留时间(residence time)、提高选择性及安全性，被视为解决途径。本研究由研究人员开发一套统一、简化的连续流平台，将四种碘氮宾介导的骨架编辑整合于同一装置，并通过首次结合生命周期评价(LCA)与技术经济分析(TEA)量化其环境与经济效益，论文发表于《Green Chemistry》。
二、主要关键技术方法
研究人员搭建三入口单混合器微型连续流装置，以氨水(aq. NH3)直接作氮源替代氨/CO2原位生成氨基甲酸铵以避免堵塞，以廉价(二乙酰氧基碘)苯(PIDA)替代昂贵(bis(trifluoroacetoxy)iodo)苯(PIFA)；通过调控流速、反应器体积及停留时间优化四类专业反应条件。底物适用范围通过系列茚(indene)、吡咯烷(pyrrolidine)及烯烃(alkene)衍生物评估。技术经济分析采用Aspen Plus? V11模拟结合Aspen Process Economic Analyzer(APEA)计算操作费用(OpEx)、原料成本及电耗；生命周期评价采用SimaPro? V9.5基于ReCiPe 2016 Midpoint(H)及EF 3.1方法，功能单位为1 g目标产物，对照同期文献报道批次法及已有连续流法，数据源自Ecoinvent v3数据库。
三、研究结果
Results and discussion——工艺优化与通用性
研究人员以茚到异喹啉(isoquinoline)氮插入为模型，筛选内体积、流速、停留时间及试剂当量，确定最优条件为20当量氨水与3当量PIDA经四通混合器混合，0 °C下停留时间48秒即完全转化。该平台仅需微调参数即可拓展至其他编辑类型：吡咯烷氮删除用8当量氨水；烯烃→腈用10当量氨水+4–5当量PIDA；烯烃→NH-氮杂环丙烷(aziridine)用40当量氨水、停留时间27秒。与文献最先进连续流法(Morandi, 2025，需七入口、CO2/N2气体及氨基甲酸铵原位生成)相比，本方案操作费用降87%、原料成本降93%、碳排放降81%、海洋酸化潜值降94%、水耗降92%，主因是避免了昂贵PIFA(占原料成本97%)及MeOD的使用。
Results and discussion——底物适用范围(Substrate scope)
氮插入茚类：系列2-或3-取代茚转化为相应异喹啉2a–2i，产率最高75%；脂肪/芳香取代均兼容，噻吩 motif耐受(2g, 53%)；苯环溴取代致产率略降至33–35%。氮删除吡咯烷：系列四取代吡咯烷发生环收缩生成环丁烷(cyclobutane) 4a–4i，产率最高82%，立体化学完整保留；吸电子芳基取代表现优于给电子；手性吡咯烷给出高度对映富集环丁烷产物。烯烃→腈：卤代芳基产率50–75%，多氟代中等，富电子芳基产率70–97%，趋势与所提议氮杂环丙烷碘鎓中间体及氮烯阳离子(electrocyclic ring opening to aza-allenium ion)稳定性相符。烯烃→NH-氮杂环丙烷：缩短停留时间至27秒捕获中间体，卤代苯乙烯产率36–67%，富电子苯乙烯竞争生成腈较明显；α-甲基苯乙烯表现优异(9o/9p产率达86%)，放大至5 mmol仍得83%产率，烯烃立体化学完全保留。
Results and discussion——技术经济分析(TEA)
对比批次法合成2a、4b、8h、9p：连续流平均能耗降92%(批次4–15 kWh gproduct?1→流<1 kWh gproduct?1，氮杂环丙烷合成降幅最大达97%)；电费由400–1400 � gproduct?1·年?1降至约50 �；原料成本平均降60%(氮杂环丙烷合成降73%，因省去Rh2(esp)2催化剂及大量二氯甲烷DCM)；总操作费用(OpEx)平均降87%(批次约800–1800 �→流100–150 � gproduct?1·年?1)。
Environmental impacts——环境影响(LCA)
连续流碳足迹降86%(批次4.5–15.5 kg CO2-eq gproduct?1→流0.5–1.5)，源于短反应时间、溶剂用量降一个数量级(约100→10 gsolventgproduct?1)及去除高排放试剂(HFIP、Rh2(esp)2等)。水耗平均降91%。行星边界(planetary boundary, 9PB)框架下：海洋酸化影响平均降86%，遗传与功能生物多样性完整性影响分别降60%和83%，辐射强迫(radiative forcing)降57%，土地系统变化降44%(2a合成流条件下略增76%)，淡水变更影响降约5%。
四、结论(Conclusions)总结翻译
研究人员开发了一种可持续且统一的连续流方法，适用于四种基于亲电氮转移的骨架编辑策略(氮原子插入、氮原子删除、腈形成及氮杂环丙烷化)，合成了约50个产物。该连续流装置具操作简便(三入口、单混合器)、短停留时间及优良可持续性指标之特点。通过技术经济分析与生命周期评价对比现有连续流及批次法，证实其在环境与经济层面的优势。此种将合成开发与同步可持续性评估相结合之策略，有望推动精细化学品制造从"合成可行"迈向兼顾合成效率、环境责任、安全性与可放大性的绿色设计流程。
