综述：神经系统鞘脂结构-功能关系之谜

《Journal of Biological Chemistry》：The riddle of sphingolipid structure-function relationship in the nervous system

　　

鞘脂（sphingolipids）在神经系统细胞的膜中普遍存在，约占脑脂质的20%。其代谢扰动导致神经系统稳态失调，进而引发病理变化。鞘脂前体——长链碱基（long-chain bases, LCBs）和神经酰胺（ceramides）的结构特征决定了它们及复杂鞘脂（complex sphingolipids）的生物物理性质和功能。在本综述中，研究人员聚焦于鞘脂前体的链长（chain length）、饱和度（saturation）和羟基化（hydroxylation）在神经系统生理和病理中的作用。研究人员讨论了鞘脂代谢途径中催化长链碱基和神经酰胺结构变化反应的酶，并重点关注了一类新发现的、作为外周神经病变（peripheral neuropathies）中间体的非典型神经毒性鞘脂（atypical neurotoxic sphingolipids）。

**Introduction**

鞘脂（sphingolipids）是真核细胞膜的重要组分，约占脑脂质的20%，在神经系统中对脑发育、细胞分化、细胞识别与黏附、生长与存活、突触传递、髓鞘形成及凋亡等过程至关重要。鞘脂前体代谢物——长链碱基（long-chain bases, LCBs）和神经酰胺（ceramides）的结构多样性、组成和比例对神经系统稳态具有关键意义。近年研究开始阐明LCBs和神经酰胺的异质性对神经细胞类型功能与身份的重要性。鞘脂代谢是一个由相互依赖的节点（如特定酶和不同鞘脂代谢物）组成的复杂网络，其单个节点的破坏可导致尼曼-匹克病、戈谢病、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症（ALS）或外周神经病变等神经系统疾病。本综述聚焦于鞘脂前体代谢物（LCBs和神经酰胺）的结构和代谢如何影响其在神经系统生理和病理中的作用，并突出最新进展和未解决的问题。

**Sphingolipid metabolism**

鞘脂从头合成途径的第一个酶是丝氨酸棕榈酰转移酶（serine palmitoyl transferase, SPT），由两个主要亚基（SPTLC1和SPTLC2或SPTLC3）和一个小亚基（SPTssa或SPTssb）组成。亚基组成决定脂肪酸辅酶A（FACoA）底物特异性：SPTssa复合体偏好C₁₆ FACoA，生成3-酮鞘氨醇；SPTssb还可利用C₁₈ FACoA，生成C₂₀ LCBs；SPTLC3亚基则偏好短链FACoA（如C₁₄），产生C₁₆ LCBs。ORMDL蛋白通过感应升高的鞘脂代谢物抑制SPT活性，实现稳态调控。随后，鞘氨醇（sphinganine）被神经酰胺合酶（ceramide synthases, CerSs）家族N-酰化生成二氢神经酰胺（dihydroceramides）。哺乳动物有六种CerS亚型，对FACoA链长具有特异性（C₁₄至C₂₆），其表达与产物水平不完全一致，存在翻译后修饰、亚型间二聚体形成或补偿机制等调节。二氢神经酰胺再经二氢神经酰胺去饱和酶（dihydroceramide desaturase, DEGS）引入4,5-反式双键，生成神经酰胺。鞘脂代谢是区室化的：从头合成在ER进行，降解产物鞘氨醇（sphingosine）可由酸性、中性或碱性神经酰胺酶产生。鞘氨醇可与神经酰胺酶可逆反应，也可通过补救途径再酰化。LCBs（鞘氨醇和鞘氨醇）可被鞘氨醇激酶磷酸化为鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate, S1P）和二氢鞘氨醇-1-磷酸（dihydrosphingosine-1-phosphate, dhS1P）；S1P裂解酶将S1P转化为十六烯醛和磷酸乙醇胺。S1P通过五种S1P受体（S1PRs）和胞内信号调节细胞存活、血脑屏障维持、神经递质释放、神经发生和神经保护等。神经酰胺可被神经酰胺激酶磷酸化为神经酰胺-1-磷酸（ceramide-1-phosphate, C1P），具有抗凋亡和调控炎症的功能。神经酰胺通过COPII囊泡或神经酰胺转移蛋白（CERT）从ER转运至高尔基体，分别转化为糖鞘脂（如神经节苷脂）或鞘磷脂。鞘磷脂是质膜中最丰富的鞘脂，对髓鞘完整性和轴突成熟至关重要。糖鞘脂（如神经节苷脂、半乳糖基神经酰胺）在神经发育、突触可塑性和髓鞘形成中发挥关键作用。复合鞘脂主要在溶酶体中降解，其失调可导致溶酶体贮积症（如克拉伯病）。

**LCBs in the nervous system**

C₁₈ LCBs（如鞘氨醇和鞘氨醇）在脑中最为常见。C₂₀ LCBs丰度较低，主要存在于神经节苷脂中，其C₂₀/C₁₈比例随年龄增加，被认为是脑衰老的标志。小亚基SPTssb的过表达或突变导致C₂₀ LCBs水平升高，引发小脑白质中神经丝异常积聚、膜结构和空泡化，导致神经退行。SPT活性紊乱（如SPTLC1和SPTLC2变异）与青少年ALS相关。转基因小鼠模型显示，LCBs及其磷酸衍生物（S1P和dhS1P）升高数倍于生理水平时，可引起进行性浦肯野神经元丢失的神经退行性共济失调表型，并导致泛神经元膜异常和脂褐素沉积。

**Ceramides in the nervous system**

神经酰胺不仅是复合鞘脂的结构单元，也是信号分子。在脑中，C₁₈神经酰胺最为丰富，由CerS1催化生成。CerS1失活导致泛神经元膜异常、泛素和脂褐素沉积，引起神经退行性小脑共济失调，在人中导致进行性肌阵挛癫痫8型。CerS2定位于白质，生成极长链C_22-24神经酰胺，对髓鞘形成重要。CerS4、CerS5和CerS6在脑中有特定分布。iPSC来源神经元与胶质细胞显示不同的神经酰胺谱：神经元以C₁₆和C₁₈为主，星形胶质细胞富含C₂₄，小胶质细胞富含C_24:1。短链神经酰胺（C₂-C₁₀）可跨血脑屏障，外源性C₂神经酰胺在神经元中诱导自噬和神经毒性，在星形胶质细胞中抑制活性氧并激活MAPK信号，具有抗炎作用。长链神经酰胺（C₁₂-C₂₀）与神经元凋亡相关，C₁₆神经酰胺参与学习和记忆，在高水平时与多发性硬化病理相关；CerS5和CerS6缺失可减轻脑脊髓炎症状。在帕金森病和阿尔茨海默病中，神经酰胺水平变化复杂，C₁₈神经酰胺被提议作为早期阿尔茨海默病标志物。极长链神经酰胺（C₂₂-C₂₆）对髓鞘完整性至关重要，CerS2缺失导致渐进性髓鞘丢失、髓鞘缺陷和小脑退行，并伴随C₁₈神经酰胺的补偿性增加。

**Atypical sphingolipids in the nervous system**

SPT也可利用L-丙氨酸和L-甘氨酸作为底物，分别生成1-脱氧鞘脂（1-deoxysphingolipids）和1-脱氧甲基鞘脂（1-deoxymethylsphingolipids）。这些非典型鞘脂因缺乏C₁羟基，无法转化为复合鞘脂或被S1P裂解酶降解，代谢缓慢，过量时累积。1-脱氧鞘脂在遗传性感觉神经病1型（HSAN1）中因SPT突变导致过量产生而具有神经毒性，引起感觉丧失、射痛、皮肤溃疡和轴突退行。在糖尿病神经病变和紫杉烷诱导的外周神经病变中，1-脱氧鞘脂水平也升高，可能与L-丝氨酸缺乏有关。口服L-丝氨酸补充可降低1-脱氧鞘脂水平，改善HSAN1患者的感觉和运动神经病变。1-脱氧鞘脂的神经毒性机制包括降低细胞活力、破坏钙稳态、线粒体功能障碍、细胞骨架改变和神经突生长异常。其生理功能尚不明确，但1-脱氧鞘氨醇可能作为配体激活核受体NR2F1和NR2F2，参与神经系统发育。

**Biochemical modifications of the LCBs and ceramides affecting their biophysical properties, function, and pathology in the nervous system**

**Hydroxylation**：神经酰胺可在脂肪酸（FA）或LCB部分羟基化。FA的α-羟基化由脂肪酸2-羟化酶（FA2H）催化，产物在髓鞘中丰富，维持髓鞘稳定性和轴突支持。FA2H突变导致脂肪酸羟化酶相关神经退行（FAHN）或遗传性痉挛性截瘫35。LCB的C₄羟基化由DEGS2催化，生成植物神经酰胺（phytoceramides），在脑中含量低，可增加膜流动性。羟基化影响膜氢键、通透性和脂筏形成。

**Saturation**：DEGS1在二氢神经酰胺的C_4-5引入反式双键，生成神经酰胺，该双键对神经酰胺信号功能和生物活性必不可少，且降低膜流动性。DEGS1活性降低导致二氢鞘脂积累和神经酰胺减少，与低髓鞘化白质营养不良、癫痫、小头畸形和进行性神经功能障碍相关。双键构型从反式改为顺式会降低酶亲和力和膜有序性。另一种LCB鞘氨醇二烯（sphingadienine）含有C_4-5反式双键和C_14-15顺式双键，由脂肪酸去饱和酶3（FADS3）催化生成，可弱化脂质相互作用，影响脂筏微域，具有神经营养和抗炎作用。在非典型1-脱氧鞘脂中，1-脱氧鞘氨醇也含有C₁₄Z双键，同样由FADS3引入，其代谢可能不同于经典鞘脂。

**Conclusions**

本综述强调鞘脂前体（LCBs和神经酰胺）在神经系统稳态中的重要性。它们结构多样性的功能意义正在显现；单个代谢节点的扰动可导致神经病理。LCBs和神经酰胺的链长、饱和度和羟基化修饰决定其膜性质和功能。非典型1-脱氧鞘脂在外周神经病变中的神经毒性揭示了SPT底物混杂性的临床相关性。补偿机制在维持稳态中发挥作用，但常改变物种平衡。未来研究需利用质谱、交叉连接探针等新技术，进一步阐明LCBs和神经酰胺在神经系统中的细胞、分子和生理功能，及其在神经系统疾病中的作用。