功能连接线性化的发育进程及其在孤独症谱系障碍男性中的异常改变

《Developmental Cognitive Neuroscience》：Developmental linearization of functional connectivity and its alteration in males with autism spectrum disorder

　　

摘要：
目的：脑发育伴随大尺度功能通信的逐步精细化。近期研究表明，功能连接既可由线性依赖也可由非线性依赖表征，这提示成熟过程可能涉及向更具线性组织特征的耦合方式转变。孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）中这一发育轨迹是否存在差异，尚不清楚。

方法：研究人员分析了来自ABIDE队列的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）数据，包括188名ASD男性和216名年龄匹配的典型发育（typically developing，TD）男性。ASD组平均年龄为15.66 ± 66.13岁（范围 = 6–35），TD组平均年龄为15.71 ± 5.97岁（范围 = 7–35）。在标准预处理后，研究人员为每位受试者估计了线性连接和非线性连接，并推导出一个指标，用以反映非线性交互在多大程度上可由线性耦合加以解释。该指标在全脑尺度以及Yeo 7网络框架所定义的经典大尺度网络内进行检验。采用组间差异分析和年龄相关效应分析，并对网络水平分析进行多重比较校正。

结果：在全脑水平，ASD参与者的R²值显著低于TD参与者。在网络水平，视觉网络、躯体运动网络、背侧注意网络、腹侧注意网络和默认模式网络中观察到显著组间差异。在典型发育组中，该指标随年龄显著升高，提示在成熟过程中功能相互作用中的线性结构逐渐增强。相较之下，ASD组仅表现出较弱的年龄相关关系。在网络水平，TD组中的年龄相关关联比分布于ASD组更为广泛。在TD组中，多种网络观察到显著的年龄正相关，而在ASD组中，这类关联仅限于较少的系统。组间年龄相关模式最明显的不一致出现在边缘网络。

结论：这些发现支持如下观点：正常脑发育与功能相互作用线性组织程度的增加相关，并提示这一模式在ASD男性中减弱或发生改变。所提出的指标通过量化基于Pearson相关的功能连接（functional connectivity，FC）对基于距离相关的FC进行线性模型预测时的拟合优度，可为表征大尺度FC模式的非典型成熟提供一种可操作性的概括指标。

该研究发表于《Developmental Cognitive Neuroscience》，聚焦于孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）脑功能网络发育异常这一核心议题。既往研究已表明，ASD并非源于单一局灶性脑结构损伤，而更可能体现为大尺度脑功能网络发育轨迹的偏离。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）研究发现，ASD在默认模式网络（default mode network，DMN）、额顶控制网络（frontoparietal control network，FPN）、背侧与腹侧注意网络以及感觉运动网络等多个系统中均存在功能连接异常。然而，传统研究大多依赖Pearson相关等线性指标评估脑区间同步性，这类方法难以捕捉神经活动中可能存在的非线性依赖关系。由于人脑本身具有显著的非线性动力学特征，仅以线性框架理解功能连接发育，可能不足以完整刻画成熟过程。因此，研究人员提出一个更具体的问题：在个体发育过程中，基于距离相关（distance correlation，dCorr）定义的更广义功能连接模式，是否会越来越多地被Pearson相关所表征的同步线性耦合所解释；如果是，这种“功能连接线性化”进程在ASD中是否发生减弱或偏离。这一问题具有重要意义，因为它不仅关系到对正常脑成熟机制的理解，也有助于解释ASD为何表现出跨发育阶段变化的连接异常，而不是一种静态不变的失连接状态。

为回答这一问题，研究人员使用了Autism Brain Imaging Data Exchange I（ABIDE-I）多中心公开队列数据，并基于预处理后的rs-fMRI资料开展研究。作者指出，既往关于ASD功能连接发育的研究虽然提示其存在局部过连接与远距离整合减弱等现象，但对于线性依赖与非线性依赖在发育中的相对关系变化，仍缺乏定量刻画。基于Kinsey等人提出的显式非线性功能连接框架（explicit nonlinear functional connectivity，ENL-wFC），本研究试图从功能连接模式间拟合关系的角度，建立一个可操作的发育指标，即R²。在本研究框架下，R²并不被解释为“纯粹非线性神经通信”的直接量度，而是表示基于距离相关的功能连接模式在多大程度上可由基于Pearson相关的功能连接模式线性预测。R²越高，说明距离相关所反映的依赖结构越多地被传统同步线性耦合所捕获；R²越低，则说明两类连接模式之间的一致性越弱。基于这一思路，研究人员假设：典型发育个体中，R²会随年龄增长而升高，提示大尺度功能连接逐渐表现出更强的线性组织特征；而在ASD中，这一趋势将减弱或缺失，尤其可能出现在晚成熟且与ASD密切相关的联合网络中。

方法上，研究人员从ABIDE-I中选取数据，数据来源覆盖7个研究中心。经过严格质量控制后，共纳入404名男性受试者，其中188名为ASD，216名为典型发育对照。所有数据均来自DPARSF预处理流程，未实施全局信号回归，以尽可能保留大尺度非线性依赖结构。随后利用Schaefer 2018皮层分区图谱将大脑划分为400个功能同质性分区，并与Yeo 7网络框架对应。在每位受试者中，研究人员分别计算Pearson相关定义的线性功能连接（LIN-wFC）和距离相关定义的功能连接，并将后者作为因变量、前者作为预测变量建立线性回归模型，以所得R²作为功能连接线性化指标。该指标分别在全脑、网络以及节点水平进行统计分析，并结合年龄相关分析、Bonferroni多重比较校正以及cocor相关系数比较框架评估组间差异与发育模式差异。

技术方法概括而言，研究采用了4项关键策略：第一，使用ABIDE-I多中心男性样本队列并进行严格头动与信息完整性质控；第二，基于DPARSF预处理后的rs-fMRI数据提取标准化BOLD时间序列；第三，采用Schaefer 400分区与Yeo 7网络体系开展全脑和网络层级分析；第四，依托ENL-wFC框架联合计算Pearson相关和距离相关，并以线性回归R²量化两类功能连接模式的一致性，再以t检验、Pearson相关和多重比较校正分析诊断效应与年龄效应。

在结果部分，论文首先报告了“3.1. Whole-brain R² group comparison”。该部分显示，在全脑水平，ASD组的平均R²显著低于TD组，说明ASD个体中，基于距离相关的功能连接模式较少被基于Pearson相关的连接模式所解释。即使在控制年龄、采集中心和平均帧位移（framewise displacement，FD）后，这一组间差异仍然显著，提示这一发现并非主要由这些混杂因素驱动。该结果构成全文的核心发现之一，支持ASD在大尺度功能连接组织方式上存在异常，且这种异常表现为功能连接模式与传统线性同步耦合之间的一致性下降。

接着，在“3.2. Network-level R² group comparison”中，研究进一步将分析细化到Yeo 7大网络。结果表明，经Bonferroni校正后，视觉网络、躯体运动网络、背侧注意网络、腹侧注意网络和默认模式网络中，TD组的R²均显著高于ASD组；而边缘网络和额顶网络在校正后未达到显著。该结果说明，ASD中的异常并非全脑均匀分布，而是主要集中于感觉、运动、注意以及默认模式相关系统。研究据此提示，功能连接线性化偏离在不同脑系统中的表现具有选择性，其中较早发育并承担基础感觉运动处理的网络，以及与内部表征和社会认知相关的默认模式网络，对这种偏离尤为敏感。

在“3.3. Whole-brain developmental association”部分，作者考察了全脑R²与年龄之间的关系。结果显示，在ASD组和TD组中，全脑R²均与年龄呈显著正相关。这意味着无论是否患有ASD，随着年龄增长，功能连接模式整体上都趋向于更容易被Pearson相关所表征的线性耦合解释。不过，从描述性结果看，TD组的相关强度高于ASD组，提示ASD中这一发育上升趋势较弱。该结果支持了“功能连接线性化随成熟而增强”的总体假设，同时也暗示ASD在这一成熟过程中的推进幅度不足。

在“3.4. Network-level developmental associations”中，作者进一步比较不同网络的年龄相关模式。结果显示，TD组在视觉网络、躯体运动网络、腹侧注意网络和额顶网络中均存在显著的年龄正相关；而ASD组仅在边缘网络和额顶网络中观察到显著年龄相关。也就是说，典型发育个体中，功能连接线性化的年龄增长效应分布更广，而ASD中这种发育性增强仅局限于更少的网络系统。进一步使用cocor框架比较两组相关系数后发现，边缘网络的组间差异最为明确，提示边缘系统在年龄相关模式上的偏离最为突出。该发现强调，ASD不仅表现为某些网络基线水平上的异常，更表现为网络发育轨迹本身的改变，尤其涉及与情绪评价、社会情感加工和动机发展相关的边缘系统。

讨论部分围绕R²的概念含义、ASD中的异常模式及其潜在价值展开。作者首先强调，在本研究框架下，“功能连接线性化”是操作性概念，R²本质上是线性模型对距离相关功能连接的拟合优度，并不意味着神经通信真的变成严格线性，也不能将较低R²直接理解为“更有意义的非线性神经活动更多”。从发育角度看，R²随年龄增高，提示大尺度BOLD耦合模式可能随成熟而变得更规则、更稳定或更整合，这与既往关于神经信号复杂度、熵值和不规则性随发育降低的研究总体一致。相较之下，ASD男性较低的全脑R²提示，其距离相关功能连接模式较少被传统同步耦合主导，可能反映大尺度BOLD耦合组织较不稳定或较少整合。但作者同时谨慎指出，该现象也可能受到功能连接估计稳定性不足、残余头动、中心差异及其他噪声因素影响，因此不宜过度生物学化解读。

在网络层面的解释中，作者认为视觉网络和躯体运动网络的差异尤其值得关注，这提示较低阶的感觉与感觉运动系统可能对功能连接线性化降低更敏感。与此同时，默认模式网络中也存在显著差异，说明与内部认知和社会认知相关的系统同样受到影响。额顶网络虽未表现出校正后的显著组间基线差异，但在年龄相关分析中显示发育效应，提示这一系统可能更多体现为发育组织过程中的异质性变化，而非稳定的静态缺陷。边缘网络则在组间年龄相关模式比较中最为突出，说明其异常可能主要表现为发育轨迹偏离，而不是单纯的横断面基线差异。

作者还讨论了该研究与既往非线性功能连接研究之间的联系。既往工作多强调非线性依赖可揭示传统线性功能连接无法反映的行为学或生物学信息，而本研究的重点并非单纯估计非线性连接强度，而是考察更广义依赖结构在发育中是否逐渐向线性同步耦合对齐。基于这一视角，ASD中的异常不仅表现为连接强度差异，更体现为缺乏一种朝向“功能连接线性化”的协调性发育转变。因此，R²可被视为一个补充传统功能连接分析的操作性指标，用于刻画距离相关连接模式与Pearson相关连接模式的一致程度。

研究也明确指出若干局限性：样本仅限男性，不能推广至女性ASD；ABIDE多中心数据仍可能存在残余扫描差异；横断面设计限制了对个体真实纵向发育轨迹的推断；R²本身易受采集质量和头动等因素影响；此外，本研究尚未在ABIDE-II中独立重复。尽管如此，作者认为结果仍表明，R²作为功能连接模式对应关系的概括性指标，具有表征ASD非典型脑成熟模式的潜力。

研究结论部分可译为：本研究提示，功能连接在线性化方面随发育呈增加趋势，这一过程在操作性定义上表现为基于距离相关的功能连接模式与基于Pearson相关的功能连接模式之间对应性的增强。与TD对照相比，ASD男性显示较低的全脑R²。在网络水平，组间差异主要见于感觉系统、注意系统以及默认模式系统，提示ASD中的功能连接模式对应异常并非在全脑均匀分布。这些发现表明，R²可作为探查大尺度功能连接组织发育差异的有用操作性指标，并可能有助于刻画ASD男性的非典型成熟模式。