2型糖尿病中硫氧还蛋白相互作用蛋白基因的遗传变异及其与糖尿病周围神经病变的关联

《Gene》：Genetic variants of thioredoxin interacting protein gene and their association with diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes mellitus

　　

张倩倩|李洪民|赵永才|刘晓楠|孙倩倩|李静

中国河北省沧州市061001，河北医科大学附属沧州中心医院

摘要

目的

探讨2型糖尿病患者中硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）基因的遗传变异与糖尿病周围神经病变（DPN）之间的关联。

方法

共纳入239名2型糖尿病患者（其中DPN组144例，仅2型糖尿病组95例）以及283名健康对照组。对TXNIP基因位点（rs7211、rs7212、rs4755和rs9245）的多态性进行了分析。

结果

与健康对照组及仅2型糖尿病组相比，DPN组在rs7211位点上AA基因型及A等位的频率显著更高（均为P＜0.05）。同样，rs7212位点上CC基因型及C等位在DPN组中也更为常见（均为P＜0.05）。逻辑回归分析显示，rs7211位点的AA基因型以及rs7212位点的CC基因型是DPN的独立风险因素（均为P＜0.05）。

结论

TXNIP基因rs7211和rs7212位点上的多态性可能影响2型糖尿病患者患DPN的遗传易感性。

引言

氧化应激在2型糖尿病的发病机制及其并发症的发展过程中起着核心作用。大量研究表明，慢性高血糖会引发活性氧的过度生成。当活性氧的产生速度超过机体抗氧化防御系统的清除能力时，就会出现氧化应激。这种失衡不仅是2型糖尿病的重要诱因，也是许多严重并发症的共同病理基础（图1）。

在2型糖尿病的发病过程中，氧化应激通过多种途径破坏葡萄糖稳态。首先，它直接损害胰岛β细胞的功能。慢性高血糖会导致β细胞线粒体功能障碍和内质网应激，进而造成活性氧的过度积累。这种氧化损伤会抑制胰岛素基因的表达，干扰胰岛素的合成与分泌，最终通过激活凋亡途径导致β细胞死亡（Eguchi等人，2021）。其次，氧化应激也是胰岛素抵抗形成的关键机制。在胰岛素敏感组织中，过量的活性氧会氧化修饰并抑制胰岛素信号通路中的关键分子，如胰岛素受体底物-1。这种氧化修饰会扰乱下游的PI3K-AKT信号传导，从而显著降低细胞对胰岛素的反应能力（Feng等人，2025）。此外，遗传和表观遗传因素也在这一过程中起到一定作用。与氧化应激及抗氧化防御系统相关的多个基因的多态性，会影响个体患2型糖尿病的易感性，并与生活方式相关因素相互作用（Choi等人，2023）。

氧化应激对2型糖尿病的并发症也有重要影响。在心血管系统中，它是连接2型糖尿病与心血管疾病的重大病理桥梁。高血糖会通过多种途径促进血管内皮细胞产生活性氧，从而导致内皮功能障碍、血管炎症以及动脉粥样硬化的加速发展。这一机制解释了为何心血管疾病仍是2型糖尿病患者死亡的主要原因（Caturano等人，2025）。氧化应激在微血管并发症的发生发展中也起着关键作用。临床研究表明，患有糖尿病肾病和视网膜病变等微血管并发症的2型糖尿病患者，其血清中的氧化损伤标志物水平，如丙二醛，明显高于没有并发症的患者，而他们的总抗氧化能力则显著下降（Díaz-Molina等人，2025；Pawar等人，2024）。

硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）是一种内源性氧化还原酶抑制剂，可调节细胞的氧化应激、炎症反应以及凋亡过程（Zhang等人，2021）。已有研究显示，TXNIP基因的单核苷酸多态性与2型糖尿病的发病风险及易感性存在关联（Noely等人，2012；Liang等人，2020）。例如，在巴西人群中，TXNIP基因的多态性与糖尿病和高血压有关（Noely等人，2012）。在中国汉族人群中进行的一项病例对照研究中，研究人员对161名2型糖尿病患者和146名健康对照组进行了TXNIP基因的SNP基因分型。研究结果表明，rs7212 SNP位点与2型糖尿病的风险显著相关，携带特定等位基因的个体患该病的风险更高（Liang等人，2020）。另一项针对中国汉族人群的病例对照研究则发现，rs7212和rs7211的变异基因型与冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险增加密切相关。此外，该研究还表明，rs7212和rs7211与糖尿病和高血压之间存在交互作用（Wang等人，2016）。

糖尿病患者的周围神经中TXNIP表达水平升高，表明它可能与DPN的发病机制有关（Zhang等人，2021）。虽然TXNIP基因变异已与2型糖尿病及其并发症相关联（Noely等人，2012；Liang等人，2020；Letonja等人，2025），但它们与DPN的关联尚不明确。本研究旨在探讨2型糖尿病患者中TXNIP多态性与DPN之间的关系，以期寻找可用于早期预测和个性化治疗的生物标志物（图2）。

章节节选

研究对象

2022年12月至2024年12月期间，从沧州中心医院内分泌科四病区共纳入239名2型糖尿病患者。依据《中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南2025》中的DPN诊断标准，DPN被定义为在排除药物诱导或其他疾病相关原因后，在2型糖尿病确诊时或之后出现的周围神经病变。这些患者被认定为

各组基线特征比较

与健康对照组相比，DPN组和2型糖尿病组的BMI、LDL-C、TG、FPG、SBP、HbA1c和TC水平均显著更高（均为P＜0.05）。相反，这些组的AST、HDL-C、空腹C肽和FINS水平则显著低于健康对照组（均为P＜0.05）。此外，DPN组的年龄水平较高，而2型糖尿病组的DBP水平则高于健康对照组。（均为P＜0.05）（见表2）。

所有TXNIP基因位点的哈代-温伯格平衡检测

哈代-温伯格平衡检测结果显示，所有检测的TXNIP基因位点的基因型分布均符合

讨论

先前的研究已经表明，TXNIP在DPN的发病机制中起着关键作用。Zhang等人（Zhang等人，2021）发现，糖尿病小鼠的坐骨神经中TXNIP表达水平显著升高。体外实验进一步证实，高糖环境会通过抑制PI3K/Akt信号通路，显著提升施万细胞中TXNIP的表达水平。TXNIP通过与内源性的硫氧还蛋白结合，会抑制后者的抗氧化活性，从而妨碍

CRediT作者贡献声明

张倩倩：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，研究工作，正式分析。 李洪民：写作——审阅与编辑，方法学设计，概念构建。 赵永才：写作——审阅与编辑，研究指导，资源提供，资金筹集，概念构建。 刘晓楠：写作——审阅与编辑，研究工作。 孙倩倩：写作——初稿撰写，研究工作。 李静：写作——审阅与编辑。

资金支持

本研究得到了河北省科学技术厅的支持（项目编号：21377764D）。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了河北省科学技术厅的支持（项目编号：21377764D）。