综述：针对三阴性乳腺癌的新型铁死亡诱导疗法：植物源化合物与纳米技术的作用

《Gene Reports》：Emerging ferroptosis-inducing therapies for triple-negative breast cancer: Roles of phytogenic compounds and nanotechnology

　　安布·穆尼亚潘|萨拉瓦南·塞卡兰|拉杰什库马尔·尚穆加姆|戈马西·巴斯卡尔印度泰米尔纳德邦金奈市萨维塔基础医学科学研究所（SIBMS）、萨维塔医学与技术科学研究所（SIMATS）及萨维塔大学，邮编602105摘要乳腺癌仍是女性中最常见的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌具有极强的侵袭性，治疗难度极大。这类癌症的特征是缺乏人类表皮生长因子受体2以及雌激素受体和孕激素受体等类固醇激素受体。目前常用的治疗方法包括放疗、化疗和手术，但这些方法的效果往往不尽如人意，且会带来严重的副作用，降低患者的生活质量。铁死亡是一种依赖铁离子的调控性细胞死亡方式，被视为克服上述难题的新策略。此外，通过诱导铁死亡来阻止肿瘤转移并调节抗肿瘤免疫微环境也展现出巨大潜力，从而解决乳腺癌治疗的根本问题。近年来，由于天然产物具有化学结构多样性、多靶点调控作用以及良好的安全性，已成为诱导铁死亡的重要来源。纳米粒子因其多种作用机制，如抑制肿瘤转移、诱导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖，在治疗三阴性乳腺癌方面展现出广阔前景。本综述全面介绍了利用植物源天然成分和纳米粒子诱导三阴性乳腺癌铁死亡的最新研究进展。最后，结合当前存在的局限、机遇与挑战，探讨了将其转化为临床应用的可行性。引言乳腺癌是女性中最常见的癌症类型。全球每年有超过170万例新诊断病例，其中50多万例患者因此丧生（Baskar, 2025; Girigoswami and Girigoswami, 2025）。三阴性乳腺癌属于乳腺癌的一种特殊类型，其特点是缺乏雌激素受体、孕激素受体以及人类表皮生长因子受体2，约占所有乳腺癌病例的15%至20%（Giaquinto et al., 2022）。目前，由于三阴性乳腺癌预后不良、侵袭性强、易对化疗产生耐药性且缺乏分子靶向治疗手段，其治疗面临诸多障碍与挑战（Zhang et al., 2024a, Zhang, Zhang, Liu, Yang and Huang, 2024b; Shetake et al., 2024）。尽管人们已投入大量精力，针对聚ADP-核糖聚合酶、受体及非受体酪氨酸激酶、免疫检查点蛋白、雄激素受体以及表观遗传蛋白等靶点研发出了新的治疗药物，但多数药物的临床效果仍有限。因此，亟需新的治疗方法来应对三阴性乳腺癌的治疗难题（Du et al., 2021）。临床上用于治疗三阴性乳腺癌的绝大多数化疗药物，其主要作用都是诱导细胞凋亡（Abiraamavalli et al., 2025）。然而，这些药物的疗效常常受到获得性或固有耐药性的限制（Sun et al., 2016）。铁死亡是一种近期被发现的调控性细胞死亡形式，由铁离子积累引发，其起始原因是多不饱和脂肪酸过度氧化（Dixon et al., 2012）。细胞质中的易变铁池是决定细胞是否易发生铁死亡的关键因素（Bay?r et al., 2020）。氧化铁纳米粒子具有诸多优势，比如能够提供易于获取的铁离子、可通过芬顿反应引发氧化应激，还可通过功能化处理实现针对肿瘤的定向输送。这些特性使得氧化铁纳米粒子成为用于癌症治疗的极具潜力的铁死亡诱导剂（Shetake et al., 2024）。不过，那些对其他调控性细胞死亡方式具有耐药性的癌细胞，仍然对铁死亡敏感，正因如此，近年来诱导铁死亡的靶向疗法在癌症治疗领域越来越受到关注（Bebber et al., 2020）。xCT抗转运蛋白负责半胱氨酸的吸收并促进谷胱甘肽的合成，被认为是调控铁死亡的主要因子之一。已有研究显示，三阴性乳腺癌细胞中该蛋白的表达水平偏高（Du et al., 2021）。当铁死亡被诱导后，细胞会释放损伤相关分子模式，进而激活树突状细胞，增强CD8+ T淋巴细胞的浸润，从而进一步抵消肿瘤微环境的免疫抑制作用（Zou et al., 2024）。免疫原性细胞死亡能够提高肿瘤对免疫检查点阻断治疗的敏感性。因此，诱导铁死亡是一种多方面的抗癌干预策略，可同时解决耐药性、肿瘤转移问题以及免疫调节难题。天然产物具有极高的结构多样性以及广泛的生物活性，因而是发现抗癌药物的重要来源（Siddiqui et al., 2022）。它们多靶点、多途径的作用特点与铁死亡的复杂调控网络相匹配，有望产生超越单一靶点药物的协同抗癌效应。目前现有的天然产物库中包含众多潜在候选药物，因此系统地识别和验证具有铁死亡调节作用的天然产物，已成为药物研发领域的热点方向（Ge et al., 2024）。将纳米技术与传统治疗手段相结合，不仅丰富了三阴性乳腺癌的治疗方法，还显著提升了治疗效果。此外，纳米技术出色的安全性和良好的生物相容性，也为通过新型纳米技术手段开展癌症治疗带来了广阔的临床应用前景（Zhang et al., 2024a, Zhang, Zhang, Liu, Yang and Huang, 2024b）。一些铁死亡的标志物，如ACSL4和GPX4，以及它们的表达水平与组合状态，均可作为无病生存期的独立预测指标，这进一步凸显了铁死亡相关基因在乳腺癌诊断中的价值（Sha et al., 2021）。在三阴性乳腺癌细胞中，铁元素和谷胱甘肽的代谢处于独特的平衡状态，这一特征使得这类细胞更容易发生铁死亡。因此，与其他亚型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌可能对铁死亡更为敏感（Jiang et al., 2023）。GPX4抑制剂就是一类已被用于治疗三阴性乳腺癌的铁死亡诱导剂（Delgir et al., 2021），可见铁死亡在三阴性乳腺癌的发展过程中起着重要作用（Li et al., 2023）。本综述以铁死亡为切入点探讨其治疗意义：植物源化合物可作为三阴性乳腺癌铁死亡通路的直接调节剂，而纳米技术则可作为递送/靶向载体，以及增强铁死亡效应的平台，以此克服现有三阴性乳腺癌铁死亡诱导剂在生物利用度、肿瘤选择性及药效方面的局限性。铁死亡是一种受调控的、依赖铁离子的细胞死亡形式，其形成原因是细胞内氧化还原平衡失调以及严重的脂质过氧化。铁代谢、脂质重塑途径以及抗氧化防御机制相互协作，共同调控铁死亡的发生发展。其中，抑制半胱氨酸/谷氨酸抗转运蛋白系统Xc?（SLC7A11）是关键机制——该蛋白的功能被抑制后会减少半胱氨酸的吸收，导致谷胱甘肽含量下降。由于谷胱甘肽是谷胱甘肽过氧化物酶4发挥功能的必要物质，其浓度下降会使谷胱甘肽过氧化物酶4失去活性，有害的脂质氢过氧化物随之积累，最终引发铁死亡细胞死亡（Zhou et al., 2024）。铁代谢对控制铁死亡至关重要：转铁蛋白受体介导的铁离子吸收增加、铁蛋白通过铁蛋白吞噬作用被分解，以及铁离子的排出减少，都会导致细胞内易变铁池规模扩大。升高的铁离子浓度会加剧芬顿反应，产生活性氧，进而引发脂质过氧化和细胞损伤。此外，线粒体代谢以及电子传递链的活性也会促进活性氧的产生，增加细胞对铁死亡的敏感性，尤其是在半胱氨酸缺乏的情况下（Xu et al., 2019）。脂质代谢同样会对铁死亡的易感性产生重要影响。多不饱和脂肪酸容易被酰基辅酶A合成酶长链家族成员4等酶整合到膜磷脂中，因此极易发生过氧化反应。当脂氧合酶氧化含有这些多不饱和脂肪酸的磷脂时，就会生成脂质过氧化物，而这些脂质过氧化物正是引发铁死亡的关键物质。另外，谷氨酰胺分解、戊糖磷酸途径以及三羧酸循环等代谢途径，通过调控能量生成、NADPH的供应量以及细胞的抗氧化能力，也会影响细胞对铁死亡的敏感性（Jin et al., 2026）。除了依赖GPX4的通路外，铁死亡还受到其他抗氧化系统的调控。铁死亡抑制蛋白1可以通过降低辅酶Q10的含量，在无需GPX4参与的情况下抑制脂质过氧化。类似地，NRF2等转录因子可以通过上调与铁稳态、谷胱甘肽代谢以及活性氧清除相关的基因，提升细胞对铁死亡的抵抗能力。如果这些防御系统出现紊乱，癌细胞就可能会更容易发生铁死亡细胞死亡（Liu et al., 2022）。植物化学物质和基于纳米粒子的治疗体系等疗法，正是利用这些生理途径来促进铁死亡的发生。已有研究表明，天然物质能够影响SLC7A11、GPX4和NRF2等关键调控因子，进而加剧细胞的氧化应激和脂质过氧化反应。与此同时，纳米粒子可以通过输送铁离子、产生活性氧，以及同时作用于多种调控途径，来增强铁死亡效应。例如，含铁纳米平台能够提高细胞内的铁离子浓度，破坏细胞的抗氧化防御机制，从而增强癌细胞中的铁死亡信号传导（Zhou et al., 2026）。总体而言，铁死亡是由氧化还原失衡、铁离子积累以及脂质过氧化共同构成的复杂调控网络所控制的。针对这些相互关联的途径采取措施，或许是改善癌症治疗效果的有效途径，尤其是对于三阴性乳腺癌这类恶性程度较高的癌症类型。天然产物具有极为丰富的结构多样性和广泛的生物活性，因而是开发抗癌药物的重要资源（Siddiqui et al., 2022; Selvaraj et al., 2025）。它们多靶点、多途径的作用特点与铁死亡的复杂调控网络相契合，有望产生优于单一靶点药物的协同抗癌效应。目前的天然产物库中包含了大量潜在的候选药物。植物源物质的各种药理作用，包括黄酮类、生物碱、多糖、苷类以及萜类等生物活性成分所具有的免疫调节作用，都已被广泛研究。尽管这些天然产物具有很大的治疗潜力，但在将其应用于临床之前，仍需进行全面的临床前试验，以评估其安全性和有效性（Jantan et al., 2015）。正常细胞系的细胞毒性、剂量依赖性毒性、遗传毒性、药代动力学特性以及体内耐受性，都是重要的安全性评估指标。还需要通过血液学、生物化学以及组织病理学检测，来确定药物对全身及特定器官的影响。可靠的风险评估还取决于产品成分、标准化程度以及暴露情况等因素（Marinho et al., 2025）。然而，植物化学成分的异质性、较低的生物利用度、草药与药物的相互作用、潜在的脱靶效应，以及试验设计上的差异和长期毒性数据的缺失等问题，依然制约着这些天然产物向临床应用的转化。因此，对植物源药物进行严格、一致的安全性筛选，对于推动其进入临床应用至关重要（Parvin et al., 2025）。正因如此，对天然产物衍生的铁死亡调节剂进行系统的筛选和验证，已成为药物研发领域的重点研究方向（图1）。虽然天然产物衍生的铁死亡调节剂在乳腺癌治疗方面展现出巨大潜力，但目前的研究大多仅停留在体外细胞模型层面，尚未提供不同分子亚型之间敏感性的详细比较数据（Diao et al., 2024）。同时，天然化合物调控铁死亡的复杂机制仍未被完全阐明，而且这类化合物普遍存在生物利用度较低、药代动力学特性不理想的问题（Ge et al., 2022）。由于缺乏标准化的铁死亡检测方法及相关生物标志物，将铁死亡诱导剂与现有药物联合使用也面临着诸多实际应用障碍（von Samson-Himmelstjerna et al., 2022; He et al., 2025）。纳米技术是一门正在快速发展的科学领域，其核心目标是制造具有纳米级尺寸并在不同微观层面具备特定功能的纳米材料（Zhang, Ai, Gong and Jin, 2023a, Zhang et al., 2023b）。将纳米技术应用于生物医学领域，通常被称为纳米医学。纳米医学可以通过简单的方法解决许多重大健康问题（Zhu et al., 2023）。基于铁死亡的治疗策略虽是一种较新的干预手段，但目前仍面临诸多挑战，比如药效不佳以及严重的脱靶反应，这些问题都需要在临床应用之前得到解决（Liu et al., 2023）。铁死亡在三阴性乳腺癌治疗中具有应用潜力，但肿瘤异质性、缺乏预测性生物标志物、系统性毒性、诱导剂生物利用度低以及适应性耐药性等问题，都阻碍了该技术的进一步应用。目前的解决思路包括依靠生物标志物进行筛选、通过纳米技术实现靶向递送，以及采用联合疗法来提升临床应用效果（Kannan et al., 2025）。针对铁死亡设计的纳米医学，或许是解决这些限制问题的有效方案。更重要的是，纳米药物可以被设计成能够在发生应激相关病变的靶细胞或靶组织中聚集。通过引入抗体或仿生膜功能化的纳米粒子，就可以根据病变细胞表面的特定标志物，实现铁死亡调节剂的精准递送（Yu et al., 2020）。这种递送方式不仅能避免治疗药物被快速清除，还能提高其稳定性和生物利用度。通过精心设计，纳米药物有望在应激相关疾病中调控铁死亡相关通路，从而为这类疾病提供高效、有效的治疗策略。纳米医学和更广泛的纳米技术为通过调控铁死亡来应对压力相关疾病提供了途径。在压力相关疾病背景下对铁死亡的研究为治疗手段的开发开辟了新方向。本综述探讨了铁死亡在压力相关疾病中的作用、与压力相关的各种疾病、针对铁死亡的纳米药物的设计原则，以及该领域的纳米疗法可能性。其目的是激发人们寻找利用铁死亡对抗压力相关疾病的干预方法（Kang等人，2024年）。纳米技术的发展使得环境中存在纳米颗粒的可能性大大增加。活性氧的产生通常被认为是许多有毒纳米颗粒引发细胞凋亡的主要原因。虽然内吞作用被视为细胞吸收纳米颗粒的关键机制，但某些会导致溶酶体功能紊乱的纳米颗粒可能会触发NLRP3炎性小体激活、组织蛋白酶B的释放以及铁代谢紊乱（Zhang等人，2020年）。因此，人们开始尝试利用纳米载体输送货物分子以诱导铁死亡性细胞死亡（图2）。铁死亡通路中的基因靶点显著影响三阴性乳腺癌的进展和治疗耐药性。主要的调节因子包括GPX4，它是铁死亡的主要抑制剂，能够通过谷胱甘肽降低脂质过氧化水平；在三阴性乳腺癌细胞中，其过度表达可通过阻断依赖铁的细胞死亡而提高细胞存活率。同样，SLC7A11（xCT）有助于胱氨酸的吸收从而生成谷胱甘肽，其表达水平升高与三阴性乳腺癌的严重程度及不良预后相关，单细胞RNA测序研究也发现了肿瘤微环境中的铁死亡差异性（图3）（Li等人，2023年）。促进铁死亡的基因如ACSL4会促使多不饱和脂肪酸掺入磷脂中，增加细胞对脂质过氧化的敏感性，而PTTG1则会影响与铁死亡相关的肿瘤微环境的重塑，并与三阴性乳腺癌的淋巴结转移有关。其他铁死亡抑制剂还包括FSP1和DHODH，它们通过降低辅酶Q10的水平提供抗铁死亡保护，在三阴性乳腺癌的不同亚型中存在表达异常。在免疫细胞中，这些基因的表达也存在差异，包括T细胞、巨噬细胞和NK细胞。通过使用GPX4/SLC7A11抑制剂或ACSL4敏感剂来靶向这些基因，为解决三阴性乳腺癌的异质性问题并改善治疗效果提供了有希望的策略（表1）（Kim等人，2023年）。

**针对三阴性乳腺癌中铁死亡通路的靶向治疗策略**
在乳腺癌中，编码凝血酶的F2基因过度表达是预后不良的标志。凝血酶通过cPLA2α释放花生四烯酸来诱导三阴性乳腺癌的铁死亡。当抑制这一通路中的酶，如cPLA2α和ACSL4时，这种细胞毒性作用可得到减弱。在一种小鼠模型中，在使用Liproxstatin-1药物抑制铁死亡的同时给予凝血酶，可减少三阴性乳腺癌肿瘤的生长（Xu等人，2024年）。

**天然化合物和植物化学物质作为三阴性乳腺癌中铁死亡诱导剂**
作为一种铁螯合剂，霍霍巴醇可形成Fe(hino)3，这是一种强效的铁死亡诱导剂，其在体外中的作用强度是单独铁的1000多倍。这种作用可被抗氧化剂、铁死亡抑制剂或其他铁螯合剂所抑制。Fe(hino)3可通过芬顿反应产生自由基，加剧脂质过氧化，并缩小肿瘤体积（Zhao等人，2023a、2023b、2023c）。α-常春藤皂苷是从传统中药常春藤中提取的一种三萜类皂苷。

**三阴性乳腺癌中铁死亡诱导的纳米治疗策略**
一些三阴性乳腺癌细胞存在与铁死亡抑制蛋白1相关的异常代谢，从而导致对铁死亡的抵抗。瑞舒伐他汀被包裹在丝素蛋白纳米颗粒中，以此来克服这种耐药性。RSV可通过CoQ/FSP1轴打破氧化还原平衡，改变甲羟戊酸途径，从而绕过铁死亡抵抗机制（Yang等人，2022年）。CNSI-Fe是一种碳纳米颗粒与铁(II)的复合物质，能成功在肿瘤细胞中引发铁死亡。当与某些物质结合时……

**三阴性乳腺癌中铁死亡及化疗耐药性的分子调节因子**
MAGEA6在三阴性乳腺癌中高度表达，在肿瘤发生和化疗耐药性中起着重要作用。在三阴性乳腺癌组织中敲低MAGEA6可降低DOX的IC50值并诱导细胞凋亡，从而提高其对DOX的敏感性。MAGEA6的缺失可通过抑制AMPKα1的泛素化来促进自噬，进而导致AMPKα1的积累。同时，SLC7A11将AMPK轴与铁死亡联系起来，这表明通过这些途径抑制MAGEA6可能提高三阴性乳腺癌细胞对DOX的敏感性（Zhu等人）。

**结论与未来展望**
为寻找三阴性乳腺癌的新治疗策略，需要利用新发现的、更具特异性的弱点，通过植物源化合物或纳米药物来诱导铁死亡。富含多酚和黄酮类的植物提取物可调节关键的铁死亡调节因子xCT、GPX4和ACSL4，增强脂质过氧化和铁稳态，同时重塑具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。通过绿色合成方法制备的氧化铁纳米颗粒……

**CRediT作者贡献声明**
Anbu Muniyappan：撰写——初稿、方法学、概念设计。Saravanan Sekaran：撰写——审阅与编辑、指导。Rajeshkumar Shanmugam：撰写——审阅与编辑。Gomathy Baskar：撰写——审阅与编辑、验证、指导。

**资金支持**
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织任何资助机构的特定资助。

**未引用参考文献**
Zhao等人，2026年；Zhu、Jiang、Zhang、Yang和Sun，2024年。

**利益冲突声明**
作者声明不存在任何可能影响本文所述工作的已知财务利益或个人关系。

**致谢**
我们衷心感谢Saveetha大学Saveetha医学与技术科学研究所提供的必要设施支持。