不良睡眠质量与帕金森病轴向症状及情绪问题的相关性

《Dialogues in Clinical Neuroscience》：Poor sleep quality correlates with axial symptoms and mood problems in Parkinson’s disease

　　

摘要：睡眠障碍与卧床活动能力受损在帕金森病（Parkinson's disease, PD）中较为常见。研究人员探讨了客观测量的睡眠效率是否与轴向运动障碍相关，并探索了其与认知和情绪特征的潜在关系。28例PD患者接受了单晚基于脑电图（electroencephalography, EEG）的睡眠监测及夜间翻身评估。在控制年龄、性别和国际帕金森及运动障碍协会赞助修订的统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale part 3, MDS-UPDRS 3）后，分析了睡眠指标与运动、认知和情绪结局得分之间的偏相关关系，并在每个睡眠预测变量内应用族系错误率（family-wise error, FWE）校正。研究结果显示，睡眠效率降低与较高的MDS-UPDRS轴向亚评分相关（r_partial = ?.615），且该关联经严格的多重比较校正后仍然存在（FWE-p = .018）。然而，睡眠效率与姿势不稳和步态困难（postural instability and gait difficulty, PIGD）及临床评定冻结步态（freezing of gait, FOG）的关联在校正后未保持显著性。探索性分析显示，N1期百分比与情绪障碍、快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠潜伏期与自我报告FOG存在关联，其中仅N1期百分比与抑郁评分的关联在校正后显示趋势性显著（r_partial = .551, FWE-p = .074）。结论：在PD中，客观的睡眠质量降低与轴向运动严重程度稳健相关，且独立于整体运动负担。睡眠效率可能代表了一种临床可及的基础脑干相关病理标志物，该病理基础与轴向功能障碍相关。

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种复杂的神经退行性疾病，以运动症状和非运动症状为特征。睡眠障碍在PD患者中极为常见，报告发生率高达98%。尽管睡眠障碍的病因高度多因素化，夜间运动障碍仍是PD中关键且致残的因素。此前研究表明，PD患者存在受损的卧床活动模式，轴向躯干旋转功能受损，导致多数患者出现翻身困难、姿势不稳和冻结步态（freezing of gait, FOG）等轴向症状，严重影响生活质量。越来越多的神经影像学证据提示，这些轴向症状与睡眠障碍可能存在重叠的神经机制。

随着PD进展，多巴胺能神经元丢失和纹状体多巴胺减少伴随纹状体胆碱能活动异常。除基底前脑胆碱能核团外，脚桥核（pedunculopontine nucleus, PPN；中脑运动区的主要组成部分）含有胆碱能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元混合。PPN是上行网状激活系统（ascending reticular activating system, RAS）的关键节点，调节觉醒和睡眠-觉醒周期。同样，PD中常受累的脑干蓝斑核是睡眠-觉醒状态的关键调节器，其广泛投射至海马、杏仁核、丘脑、小脑和新皮层，也参与运动控制和平衡。这些网络内的区域激活异常和交互异常不仅导致PD的姿势不稳、运动缺陷和跌倒，也导致非运动功能障碍，包括快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠调节、认知和情绪异常。尽管睡眠效率降低是PD中最一致观察到的客观睡眠改变之一，但其与PD运动和非运动特征的关联仍不完全清楚。以往研究多依赖自我报告的睡眠测量评估睡眠与轴向运动症状的关系，易受回忆偏倚影响；缺乏临床相关性研究阻碍了对PD患者睡眠障碍的临床管理和机制靶向干预的发展。

基于此，研究人员旨在探讨客观睡眠质量与PD患者多维度运动、认知和情绪特征之间的关系，特别关注客观测量的睡眠效率是否与轴向运动症状相关，并假设睡眠效率降低与包括FOG严重程度在内的轴向症状恶化相关。

该研究纳入2022年6月至2024年2月期间于大阪大学医院连续入组的28例PD患者，均符合国际帕金森及运动障碍协会（International Parkinson and Movement Disorder Society, MDS）临床诊断标准，具备翻身、起床及独立行走≥10米能力，简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分≥24分。研究经大阪大学研究伦理委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：（1）基于EEG的睡眠监测：使用Sleep Profiler PSG2^?设备（Advanced Brain Monitoring, USA）进行单晚睡眠监测，该设备内置体位传感器，经与金标准多导睡眠监测（polysomnography）验证具有良好的一致性，可评估睡眠效率、N1/N2/N3期睡眠百分比、REM睡眠百分比、REM潜伏期、睡眠潜伏期、运动所致觉醒、睡眠纺锤波持续时间及仰卧位百分比等参数，同时交叉参考同步的胸骨加速度计数据和睡眠日记以确保准确界定实际卧床时间；（2）夜间翻身运动学评估：使用胸骨处贴附的三轴加速度计（Axivity AX3）连续记录18小时，基于平均垂直加速度<0.4 g的阈值区分卧位与直立位，计算夜间总翻身次数和翻身速度；（3）多维度临床评估：运动评估包括MDS-UPDRS第3部分评分及其轴向亚评分、少动亚评分、强直亚评分、PIGD亚评分，以及临床评定FOG（MDS-UPDRS第3部分第11项）和自我报告FOG问卷（Freezing of Gait Questionnaire, FOG-Q）；认知评估包括蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、额叶功能评定量表（Frontal Assessment Battery, FAB）、本顿视觉保持测验和斯特鲁普干扰效应；情绪评估包括淡漠量表、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D）及其焦虑亚评分；（4）统计分析：采用偏相关分析控制年龄、性别和MDS-UPDRS第3部分总分，应用Bonferroni校正控制FWE，并进行睡眠药物使用的敏感性分析。

**睡眠效率降低与更严重的轴向运动特征稳健相关**

研究发现，睡眠效率降低与轴向亚评分升高相关（r_partial = ?.615, p = .001, FWE-p = 0.018），该关联在严格的FWE校正后仍然显著；与PIGD亚评分（r_partial = ?.450, p = .024, FWE-p = 0.406）及临床评定FOG（r_partial = ?.399, p = .048, FWE-p = 0.818）的关联未在校正后保持显著。此外，翻身次数减少与自我报告FOG恶化相关（r_partial = ?.423, p = .040, FWE-p = 0.633），REM潜伏期延长与自我报告FOG恶化相关（r_partial = .509, p = .031, FWE-p = 0.530），但均未通过FWE校正。值得注意的是，睡眠效率降低与更好的震颤评分意外相关（r_partial = .402, p = .046, FWE-p = 0.358），研究者认为这可能与研究队列仅含轻中度震颤患者有关，未来需纳入更广泛震颤严重程度的患者加以验证。这些显著相关模式在排除MDS-UPDRS第3部分控制后仍然一致。

**FOG严重程度与夜间翻身减少和REM潜伏期延长的关联**

夜间翻身减少和REM潜伏期延长此前已在PD人群中报告。本研究中，这些缺陷可能与自我报告FOG恶化潜在相关，但因未通过FWE校正需谨慎解读。FOG和夜间翻身减少均为反映轴向运动控制的轴向症状，其中胆碱能中脑神经元起关键作用。PD中PPN/MLR异常过度激活已有报道，功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）研究显示PD伴FOG患者存在PPN/MLR异常激活增加及与其他区域更强的功能连接。此外，非快速眼动（non-REM）睡眠期间基底前脑胆碱能神经元被认为促进向REM睡眠的转换，而该系统的变性在PD早期即已发生。因此，广泛影响脑干和基底前脑网络的胆碱能病理可能是观察到的卧床活动能力受损、FOG和REM睡眠启动困难（表现为REM潜伏期延长）的共同基础。

**N1睡眠百分比增加与情绪症状的关系**

探索性分析中，更严重的情绪症状（抑郁和焦虑）与N1睡眠百分比增加初始相关，但FWE校正后仅抑郁评分的关联显示趋势性显著（r_partial = .551, p = .004, FWE-p = 0.074）。抑郁被认为起源于边缘脑区。PD中，正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）研究显示蓝斑核变性与抑郁严重程度相关，源于去甲肾上腺素能边缘系统神经支配减少。综上，蓝斑核病理及其与边缘区域的交互可能部分解释了PD患者抑郁症状与N1睡眠之间这一初步观察到的关系。

**与认知和淡漠的关联缺失**

尽管基底前脑胆碱能系统被充分报道参与认知功能，但本研究未发现睡眠指标与认知评分之间的关联。研究者引用大型荟萃分析解释，在神经典型成人中，情绪比认知或运动方面更易受睡眠剥夺影响。在PD中，皮质下边缘结构——尤其是杏仁核和海马——受累较早，先于广泛的前额叶认知障碍，这支持Braak分期模型的扩展。值得注意的是，与抑郁症状不同，淡漠与任何睡眠指标均无关联，这可能反映了其作为PD中独立神经精神综合征的地位：抑郁可出现在前驱期，而淡漠常在疾病早期伴随轻度认知障碍出现，且可能更关联前额叶-纹状体功能障碍而非睡眠生理。虽然当前发现强调了与轴向运动严重程度的稳健关联及与抑郁症状的潜在关联，但这些结果并不排除认知功能对睡眠的影响，未来需专门聚焦认知关系的研究。

在讨论部分，研究者指出该研究存在若干局限性：单臂设计、样本量适中且无组间比较，可能限制结果的普适性；存在选择偏倚；横断面设计阻碍因果推断；虽调整了常见混杂因素并进行睡眠药物敏感性分析，但特定PD亚型、精神疾病和伴发PD相关睡眠障碍等残余混杂可能存在；Sleep Profiler虽经PD验证，但单独使用无视频记录无法验证可能的梦境演绎行为，可能导致REM睡眠结果不准确；临床淡漠量表常与抑郁、疲劳或认知障碍症状重叠，需审慎解读结果；未使用PD特异性睡眠量表和经视频多导睡眠监测确诊RBD。

研究结论为：通过EEG和加速度测量捕获的客观睡眠指标揭示了与PD更严重轴向运动障碍和抑郁情绪问题的临床关联。这些发现支持共享脑干机制的观点，涉及PD中受累的蓝斑核和基底前脑胆碱能病理。未来需要更大样本的纵向研究来检验因果关系，并评估改善睡眠是否能缓解这些运动和情绪症状。