肝移植治疗的遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性(hereditary transthyretin-related/ATTRv amyloidosis)中的短暂性局灶性神经发作(transient focal neurological episodes/TFNEs)：脑电图(electroencephalogram/EEG)特征与临床特点分析

《Amyloid》：Transient focal neurological episodes in hereditary transthyretin-related amyloidosis treated with liver transplantation: electroencephalographic insights and clinical features

　　

摘要 背景(Background)：遗传性转甲状腺素蛋白相关(ATTRv)淀粉样变性患者在肝移植数年后可出现中枢神经系统(CNS)受累，表现为短暂性局灶性神经发作(TFNEs)，其机制及电生理特征尚不明确。 方法(Methods)：研究人员回顾性分析了155例确诊ATTRV30M(p.V50M)变异型、接受肝移植且至少完成1次脑电图(EEG)检查的ATTRv淀粉样变性患者。TFNEs按临床表现分为5个亚型，纳入门诊及住院期间记录的EEG资料进行分析。 结果(Results)：76.8%的患者出现TFNEs，最常见类型为类癫痫发作(seizure-like, 37.0%)、类短暂性脑缺血发作(TIA-like, 25.2%)及类偏头痛(migraine-like, 24.4%)；类卒中型(stroke-like)及全面性强直?阵挛发作(BTCS)较少作为首发表现(13.4%)。77.3%的TFNE患者出现抗癫痫药物(ASM)处方，26.9%需联用≥2种ASM。40.0%的患者检出局灶性慢波(focal slow) EEG活动，且与TFNE发生(OR = 2.91)及生存缩短(HR = 2.18)相关。急性TFNE发作时EEG以局灶性慢波为主，癫痫样放电少见(19.5%)。认知障碍与后优势节律(posterior dominant rhythm/PDR)减慢及局灶性慢波活动相关，尤见于语言及执行功能域。 结论(Conclusions)：ATTRv淀粉样变性肝移植术后TFNEs常见，EEG局灶性慢波活动可能提示中枢神经系统淀粉样沉积程度更深、伴认知损害及不良预后。

论文解读：肝移植后ATTRv淀粉样变性患者短暂性局灶性神经发作(TFNEs)的脑电图与临床特征研究

一、研究背景与立题依据

遗传性转甲状腺素蛋白相关(hereditary transthyretin-related, ATTRv)淀粉样变性是由TTR基因致病性突变（最常见为V30M/p.V50M）导致转甲状腺素蛋白(transthyretin, TTR)异常聚集为淀粉样纤维，沉积于周围神经、心脏、肾脏及大脑等处引起的多系统疾病。肝移植可清除突变TTR的主要外周来源，延缓外周神经病变进展，但无法阻止脉络丛持续分泌TTR入脑脊液，致使软脑膜及软脑膜血管发生淀粉样沉积，进而引起中枢神经系统(CNS)受累。与β?淀粉样蛋白相关脑淀粉样血管病(Aβ?CAA)相似，ATTRv患者肝移植后15～20年常出现短暂性局灶性神经发作(transient focal neurological episodes, TFNEs，亦称"淀粉样发作/amyloid spells")，表现为短暂性阳性或阴性局灶神经症状，可呈先兆样扩散，偶伴偏头痛样头痛，可自行缓解。TFNEs的确切机制（皮质扩散性抑制/cortical spreading depression vs. 癫痫样放电 vs. 局部脑功能障碍）及EEG电生理相关性尚未明确，临床上常经验性给予抗癫痫药物(anti?seizure medications, ASMs)治疗但缺乏循证依据。明确TFNEs的临床谱型及其EEG特征，对判断CNS受累程度、评估预后及指导治疗具有重要意义。本研究由葡萄牙波尔图Unidade Corino de Andrade（ATTRv淀粉样变性转诊中心）开展，结果发表于《Amyloid》。

二、主要研究方法概要

研究人员对2014年至2024年12月间在本中心随访、符合以下条件的患者行回顾性分析：(1)经基因确诊ATTRv淀粉样变性V30M变异型；(2)接受过肝移植；(3)至少有一次EEG记录。从电子病历提取临床、EEG、神经心理测评及用药资料。TFNEs按预设半ology标准分为五类——类癫痫发作(seizure?like TFNE：局灶性正负症状≤5 min)、类短暂性脑缺血发作(TIA?like TFNE：纯阴性症状≥5 min且≤2 h)、类偏头痛先兆(migraine?like TFNE：阳性或阳→阴症状伴解剖学扩散≥5 min且≤1 h)、类卒中/半球功能障碍样(stroke?like TFNE：局灶症状>2 h无上限)、全面性强直?阵挛发作(bilateral tonic?clonic seizure, BTCS)。EEG报告提取后优势节律(posterior dominant rhythm, PDR <8 Hz判为减慢)、有无局灶性慢波活动及癫痫样放电；部分急诊/住院EEG按SCORE系统再评估。神经心理测验（DRS?2、AVLT、语义/字母流畅性、TMT?A/B）于首次EEG 24个月内完成，按年龄?教育?性别校正≤第10百分位判为认知损害。采用单/多因素Logistic回归分析TFNE/认知损害与EEG特征关联，Cox比例风险模型分析生存影响因素。

三、研究结果

Characterization of TFNEs（TFNEs的临床特征）

155例患者中119例(76.8%)出现TFNEs；首发TFNE以类癫痫(37.0%)、类TIA(25.2%)、类偏头痛(24.4%)为主，类卒中型(7.6%)和BTCS(5.9%)极少为首发表象(p<0.001)。52.9%的患者经历≥2种TFNE亚型。77.3%的TFNE患者接受ASM治疗，其中65.2%单药、26.9%需≥2种ASM，20.2%用药后仍复发TFNEs。

Analysis of EEG data（EEG数据分析）

共纳入247份EEG（人均1～8次）。患者层面：40.0%至少一次检出局灶性慢波活动，18.1% PDR减慢，13.5%有癫痫样放电。TFNEs总体发生与至少一次EEG局灶性慢波活动显著相关(OR=2.91, p=0.016)，但与PDR减慢或癫痫样放电无统计学关联。BTCS或类卒中型TFNE的发生同时与PDR减慢(OR=2.82)、局灶性慢波(OR=2.33)及癫痫样放电(OR=2.88)相关。急性期/近发TFNE时的41份急诊或住院EEG中，癫痫样放电仅见19.5%；类卒中型TFNE中75%(9/12)显示局灶性δ慢波，类TIA样TFNE中71.4%(5/7)见局灶性θ/δ慢波，症状消退后数日局灶慢波仍可残存。

Analysis of neuropsychological assessments（神经心理评估分析）

68例患者于首次EEG 24月内完成测评。整体认知(DRS?2)、语义流畅性及TMT?B损害均与PDR减慢及局灶性慢波活动显著相关(OR分别达6.63～45.83, p≤0.036)；字母流畅性损害与PDR减慢相关(OR=8.50, p=0.005)。AVLT与TMT?A未现显著关联。

Death and survival（死亡与生存分析）

首份EEG后52例(33.5%)死亡。TFNEs本身不增加死亡风险(p=0.710)。至少一次EEG存在局灶性慢波活动者生存更短(HR=2.18, 95%CI 1.24–3.85, p=0.007)；PDR减慢或癫痫样放电与生存无显著关联。

四、讨论与结论翻译

讨论指出，ATTRv淀粉样变性肝移植患者远期CNS TTR沉积致TFNEs高发(76.8%)，首发多模拟癫痫、TIA或偏头痛先兆，类卒中型及BTCS出现较晚。EEG局灶性慢波活动（而非癫痫样放电）是TFNEs及更严重CNS受累(认知损害、生存缩短)的标志，反映脑内淀粉样负荷较重；急性期TFNE时癫痫样放电少见(19.5%)，支持局灶性脑功能障碍而非癫痫发作机制参与TFNEs发生，ASM在TFNEs防治中的作用尚待前瞻性研究验证。PDR频率低于同龄健康人且随年龄下降速率更快，提示ATTRv对丘脑?视皮层回路的弥漫性影响。局限性含回顾性单中心设计、TFNE分型的人为界定、EEG未全部重新阅图及潜在混杂因素。

结论(Conclusions)：TFNEs是ATTRv淀粉样变性肝移植术后常见的致残性短暂局灶神经功能障碍，首发多呈类癫痫、类偏头痛先兆或类TIA表现，类卒中样发作及BTCS通常出现于病程更晚阶段。常规门诊EEG常异常，局灶性慢波活动可作为CNS深层淀粉样沉积的标志。TFNE急性期EEG多显示局灶性慢波活动（尤其类卒中样发作时），癫痫样放电相对少见。