《Amyloid》：Long-term efficacy and safety of vutrisiran in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy: final analysis of the HELIOS-A randomized treatment extension
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遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性合并多发性神经病变（hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, ATTRv-PN）长期疗效与安全性的评估在HELIOS-A随机治疗扩展（randomized
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性合并多发性神经病变（hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, ATTRv-PN）长期疗效与安全性的评估在HELIOS-A随机治疗扩展（randomized treatment extension, RTE）研究中进行。完成18个月开放标签III期HELIOS-A研究的患者可进入开放标签RTE阶段，以1:1重新随机分配至vutrisiran 25 mg每3个月（Q3M）或50 mg每6个月（Q6M；根据方案修订后转换为25 mg Q3M）治疗，最长可达42个月（RTE M18进行疗效评估；RTE M42进行安全性和转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）水平评估）。在RTE期间，149例患者重新随机分配至vutrisiran组（25 mg Q3M [n=76]；50 mg Q6M [n=73]）。总vutrisiran组在RTE M42时相对于研究基线的平均血清TTR降低率为84.5%。疗效从RTE基线至RTE M18在改良神经病变损害评分+7（modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7）、Norfolk糖尿病神经病变生活质量量表（Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, Norfolk QOL-DN）评分、10米步行测试（10-meter walk test, 10-MWT）、Rasch构建总体残疾量表（Rasch-built Overall Disability Scale, R-ODS）及改良体重指数（modified body mass index, mBMI）中持续维持；大多数患者（67.8%）的多发性神经病变残疾（polyneuropathy disability, PND）评分保持稳定。大多数不良事件（adverse events, AEs）为轻中度严重程度，未发现新的安全性问题。HELIOS-A RTE的结果显示，在ATTRv-PN患者中，长期vutrisiran治疗可实现疾病活动的相对稳定且仅出现轻微变化、持续的血清TTR降低以及可接受的安全性特征。
研究背景与目的
转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis, ATTR）是一种罕见的、诊断不足的、进行性且致死性疾病，由TTR淀粉样纤维在多种组织和器官中沉积所致，包括周围神经和心脏。遗传性ATTR（hereditary ATTR, ATTRv，又称hATTR）是一种常染色体显性遗传病，由TTR基因变异导致TTR错误折叠引起。目前已发现超过140种TTR变异，其中V30M（p.V50M）是最常见的变异之一，常与早发性疾病相关。许多ATTRv患者会出现多发性神经病变（polyneuropathy, PN）和心肌病的混合表型。ATTRv-PN患者表现出一系列感觉、运动和自主神经病变，伴有显著的功能障碍和生活质量下降。该疾病进展迅速，未经疾病修饰治疗的情况下，确诊后中位生存期约为3-5年。因此，早期采用疾病修饰治疗以减少淀粉样蛋白进一步沉积、预防疾病进展和症状恶化至关重要。目前针对TTR的治疗策略包括基因沉默疗法（RNA干扰（RNA interference, RNAi）治疗药物和反义寡核苷酸）以及TTR稳定剂。Patisiran和vutrisiran均为RNAi治疗药物，可抑制野生型和变异型TTR蛋白的肝脏合成，从而实现血清TTR的快速且持续敲低。Patisiran需每3周静脉给药一次，基于III期安慰剂对照APOLLO研究获批用于ATTRv-PN治疗；vutrisiran则通过皮下注射每3个月给药一次，基于III期开放标签HELIOS-A研究获批用于成人ATTRv-PN治疗，并基于III期安慰剂对照HELIOS-B研究成为首个获批用于ATTR合并心肌病成人患者的RNAi治疗药物。
在HELIOS-A研究的18个月治疗期内，vutrisiran（25 mg Q3M）在主要终点即9个月时mNIS+7较基线的变化方面，与APOLLO研究的外部安慰剂相比显示出显著获益。Vutrisiran在9个月时还达到了所有次要疗效终点，包括Norfolk QOL-DN问卷、10-MWT、mBMI和R-ODS；在18个月时，包括mNIS+7、Norfolk QOL-DN、10-MWT、mBMI和R-ODS在内的终点亦达到显著改善。此外，vutrisiran显著降低了神经丝轻链（neurofilament light chain）水平，该生物标志物与ATTRv-PN的神经病变严重程度和治疗反应相关。在完成初始18个月治疗期后，患者可进入开放标签RTE阶段，接受最长42个月的vutrisiran治疗。本研究呈现HELIOS-A RTE阶段的最终分析结果，评估vutrisiran的长期疗效和安全性。
研究方法
本研究关键技术方法包括：采用全球多中心、III期、随机、开放标签设计，患者完成18个月治疗期后以1:1比例重新随机分配至vutrisiran 25 mg Q3M或50 mg Q6M组；通过中央评估中心进行标准化疗效评估，包括mNIS+7、Norfolk QOL-DN、10-MWT、mBMI、R-ODS和PND评分；采用酶联免疫吸附试验测定血清TTR浓度；由外部独立判定委员会审核死亡病例；应用Hodges-Lehmann法估算两组间TTR降低百分比的治疗差异95%置信区间（confidence interval, CI），以评估50 mg Q6M方案相对于25 mg Q3M方案的非劣效性（非劣效界值设定为-10%）。
研究结果
患者 disposition
2019年2月至2020年2月期间，164例患者被随机分配并接受HELIOS-A治疗（vutrisiran 25 mg Q3M [n=122]或patisiran 0.3 mg/kg每3周静脉给药[n=42]）。其中149例（90.9%）完成18个月治疗期，并在RTE阶段重新随机分配接受vutrisiran 25 mg Q3M（n=76）或50 mg Q6M（n=73）。根据方案修订，50 mg Q6M组患者在下次访视时转换为25 mg Q3M。中位（范围）50 mg Q6M剂量暴露时间为27.6（0.7-44.6）个月，50 mg总给药次数为314次。重新随机分配人群包括37例在18个月治疗期接受patisiran后转换至vutrisiran的患者。最终数据库锁定时，130例（87.2%）患者完成治疗，19例（12.8%）中止治疗。21例（14.1%）患者退出研究，其中死亡（n=12；8.1%）是最常见的研究退出原因。
RTE基线人口统计学和疾病特征
RTE人群的中位年龄为62.0岁（范围33.0-83.0岁），大多数为男性（n=93；62.4%）。大多数患者NIS<50（n=94；63.1%），26.2%的患者PND评分≥IIIa。早发性V30M ATTRv-PN占20%，其余为晚发性V30M和其他变异型。
药效学终点
RTE第42个月时，总vutrisiran组平均（标准误，standard error, SE）和中位（四分位距，interquartile range, IQR）血清TTR降低百分比分别为84.5%（2.9）和92.2%（83.9-95.1%）。Vutrisiran 50 mg Q6M与25 mg Q3M的非劣效性已确立，Hodges-Lehmann中位治疗差异（95% CI）为0.58（-1.28, 2.92），其下限高于-10%。然而，对于50 mg Q6M方案，在每个Q6M给药间隔末期观察到血清TTR的部分恢复，例如平均TTR降低百分比从第3个月的90.5%降至第6个月的81.2%。从patisiran转换至vutrisiran的患者在整个RTE期间维持了血清TTR降低，与持续接受vutrisiran治疗的患者相当。
RTE第9个月疗效终点
RTE第9个月时，总vutrisiran组（n=149）的疗效终点相对于RTE基线总体保持稳定，仅出现轻微变化。mNIS+7平均（SE）变化为0.3（1.2），Norfolk QOL-DN评分变化为2.4（1.3）。功能终点方面，10-MWT平均变化为-0.063（0.016）m/s，R-ODS变化为-1.3（0.4）。mBMI亦维持稳定，平均变化为0.2（7.2）kg/m2·g/L，大多数患者（78.5%）PND评分无变化。此前接受patisiran治疗后在RTE转换至vutrisiran的患者，以及持续接受vutrisiran治疗36个月的患者，各终点相对于研究基线均保持总体稳定，mBMI有所改善。
RTE第18个月疗效终点
第18个月时，总vutrisiran组各终点相对于RTE基线亦保持总体稳定，仅出现轻微变化。mNIS+7、Norfolk QOL-DN评分、10-MWT、R-ODS、mBMI的平均变化分别为5.4（1.4）、5.2（1.5）、-0.087（0.018）m/s、-2.3（0.4）和-10.3（8.4）kg/m2·g/L，大多数患者（67.8%）PND评分无变化。患者个体数据显示，RTE第18个月时大多数患者的mNIS+7评分呈改善、稳定或轻度恶化。持续vutrisiran治疗36个月的患者中，7.4%PND评分改善。
安全性
总vutrisiran组RTE期间中位治疗持续时间为27.3个月（范围：0.7-44.6个月）。安全性特征可接受，大多数AEs为轻中度。发生率≥10%的AEs包括COVID-19（31.5%）、尿路感染（17.4%）和跌倒（14.8%）。发生率≥2%的严重AEs包括蜂窝织炎、肺炎、心力衰竭、急性心力衰竭和骨关节炎。RTE期间无报告与vutrisiran相关的严重AEs。肝功能检查和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）总体保持稳定。3例（2.0%）患者出现注射部位反应，均为轻度且短暂，无导致治疗中止者。20例（13.4%）患者报告眼部疾病AEs，大多数为轻中度，均不认为与研究药物相关。RTE期间无夜盲症报告。RTE期间无因研究药物相关AEs导致的治疗中止。RTE研究期间报告12例死亡，另1例患者在退出研究后因子宫内膜肿瘤死亡；均不认为与治疗相关。
讨论与结论
HELIOS-A RTE期间，vutrisiran治疗在ATTRv-PN患者中显示出持续的血清TTR降低和广泛的疾病终点疗效证据，同时继续展现出可接受的安全性特征。这些最终分析结果纳入149例患者的安全性数据，其中45例（30.2%）在整个研究中连续接受vutrisiran治疗超过60个月。这些数据与初始18个月治疗期的发现一致，支持vutrisiran在ATTRv-PN患者中的长期疗效和安全性。
既往报告的HELIOS-A 18个月治疗期结果显示，vutrisiran达到了主要终点和所有次要终点，在包括神经病变、生活质量测量和躯体功能等多个临床重要终点方面较外部安慰剂显示出改善。当前RTE的发现增添了这一证据基础，进一步支持vutrisiran在ATTRv-PN患者中的应用。
HELIOS-A主要结果显示了血清TTR水平的快速敲低（≤3周），并在18个月治疗期内持续降低该致病蛋白。当前分析表明，在RTE期间长达60个月的长期vutrisiran治疗中，TTR血清水平的一致降低得以维持。重要的是，通过RTE 18个月的长期随访，所有研究的临床疗效终点仅观察到疾病活动的轻微变化。这些发现在未经治疗患者具有快速且不可逆下降这一公认自然病史的疾病中尤为重要。从patisiran转换至vutrisiran的患者在TTR降低和临床疗效终点方面均观察到一致的结果。患者视角下vutrisiran治疗的可接受性体现在进入RTE并完成治疗的高比例患者。这些数据共同进一步支持通过RNAi治疗药物降低TTR蛋白具有持续治疗益处的假设。
Vutrisiran在RTE期间耐受性良好，大多数AEs为轻中度严重程度。RTE期间无导致研究中止的治疗相关AEs报告，仅少数患者出现注射部位反应。肝功能检查和eGFR值总体保持稳定。Vutrisiran在RTE期间的安全性特征与初始18个月治疗期报告的一致，未发现新的安全性问题。
与血清TTR水平降低预期一致，研究期间血清维生素A水平有所下降。然而，纵观HELIOS-A和HELIOS-B研究及其开放标签扩展研究，未发现维生素A缺乏的安全性顾虑。基于超过10,000例接受patisiran或vutrisiran治疗的ATTR患者（部分随访达7年）以及超过25,000患者年的治疗暴露数据，在临床开发项目或上市后经验中未观察到临床维生素A缺乏的确诊病例。结合HELIOS-A RTE的这些长期结果（基于18个月治疗期和42个月RTE期间612.4患者年的累积vutrisiran暴露），这些数据提示长期vutrisiran治疗不太可能伴随维生素A相关并发症。此外，从广泛的临床和上市后经验来看，更广泛RNAi平台研究中未出现关于RNAi技术安全性的担忧。
研究结论：HELIOS-A RTE最终分析结果显示，ATTRv-PN患者表现出相对疾病稳定性且疾病活动仅出现轻微变化，安全性可接受且与已知的vutrisiran安全性特征一致，并进一步巩固了RNAi治疗药物敲低TTR的已确立临床获益。
