《Future Neurology》：Using gut neuron health as a predictive indicator of neurodegenerative disease
神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）通常仅在大量神经元丢失后才被诊断出来，这突显了对早期预测性生物标志物的迫切需求。新兴证据表明，胃肠道（GI）可能为这些疾病的最早阶段提供有价值的窗口。研究人员观察到，GI功能障碍、微生物菌群失调以及神经退行性疾病相关蛋白聚集体的积累，在典型神经系统症状出现前数年甚至数十年就已经存在。本综述强调了肠-脑轴如何通过多种生物学途径使肠道病理影响中枢神经系统（CNS）健康。神经连接、微生物代谢物、内分泌信号、免疫系统的相互作用以及衰老、氧化应激和炎症等全身性因素共同将GI与神经功能联系起来。重要的是，与神经退行相关的错误折叠蛋白，包括α-突触核蛋白（α-synuclein）、Tau蛋白和TDP-43，在临床疾病发作前已在GI组织中被检测到，这表明肠道神经元健康可能作为未来神经退行性风险的早期指标。从诊断角度来看，GI道的可及性相比中枢神经系统取样具有显著优势。常规结肠活检、粪便样本和血液分析为检测与神经退行相关的早期分子和细胞变化提供了最小侵入性的机会。这些方法结合起来可以识别预测性生物标志物，在神经系统症状出现很久之前捕获疾病相关病理。总体而言，将从纯粹以脑为中心看待神经退行性疾病的视角转向包括肠道健康在内的系统性视角，可能为更早检测、改善风险分层以及最终实现更有效的神经退行性疾病治疗干预开辟新的机遇。
本综述围绕肠道神经元健康作为神经退行性疾病预测指标这一核心主题，系统阐述了胃肠道在神经退行性疾病发生发展中的关键作用，并探讨了基于肠-脑轴的生物标志物开发策略与治疗应用前景。
1 引言
神经退行性疾病以神经元进行性丢失为特征，导致CNS功能受损，表现为认知和/或运动症状。本综述聚焦于阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等最常见的神经退行性疾病。这些疾病虽累及不同脑区的不同神经元亚群，但共同特征包括异常蛋白沉积和细胞毒性聚集体形成。目前尚无治愈方法，治疗选择有限。一个重要因素是认知或运动症状出现相对较晚，患者就诊时高达70%的神经元可能已经丢失。此外，症状出现后正式诊断可能仍需数年，这意味着实验性治疗往往在疾病晚期给予，此时显著神经损伤已然发生，逆转更为困难。这突显了神经退行性疾病早期诊断方法的迫切需求。
早期诊断生物标志物的发现是当前研究的前沿。然而，该领域面临诸多挑战：部分新生物标志物靶点因成本高而难以普及（如正电子发射断层扫描-PET示踪剂）；脑脊液（CSF）检测具有侵入性，且因患者地处偏远或行动不便而无法普及；外泌体提取或核酸检测等方案的实验流程过于复杂，对温度和时间敏感，难以在临床常规开展；部分血浆生物标志物在正常老化中也会出现，无法敏感识别神经退行性疾病，如神经丝轻链（NfL）的血清浓度随年龄增长而升高，且对神经退行性疾病无特异性。
关键局限在于，大多数生物标志物旨在检测疾病发作后的状态，而神经退行性疾病的早期阶段常无症状且进展迅速，有意义干预窗口狭窄。因此，预测性生物标志物——能够在临床症状出现前识别高危个体——日益被认为对未来疾病管理具有更大价值。然而，该领域尚未明确这些生物标志物的使用场景，也未持续开展针对单一明确应用的验证工作。未来预测性生物标志物的开发应优先理解个体在症状出现前数年至数十年的生物学状态，捕获神经退行前的最早可测量偏差。
肠-脑通信轴的概念是神经科学中的范式转变，突显了GI生理与CNS功能之间此前被低估的联系。尽管兴趣日益增长，其潜在机制及对系统性和神经健康的影响仍在积极探索中。肠-脑轴涵盖连接GI道与CNS的复杂双向通信网络，涉及肠道神经系统（ENS）、肠道微生物群、免疫系统及多种神经内分泌信号分子的相互作用。这种精细调控的串扰紊乱与多种神经系统疾病相关，包括自闭症谱系障碍等发育障碍和年龄相关性神经退行性疾病。
重要的是，新兴证据表明，出现GI症状的个体日后发展神经退行性疾病的风险升高，这强化了肠-脑轴在早期疾病过程中的相关性。这提出了肠道变化——特别是肠神经元水平的变化——可能先于并预测中枢病理的可能性。在此背景下，本综述聚焦于肠道神经元健康作为神经退行性疾病预测指标的潜力，特别强调识别临床症状出现前数年甚至数十年发生的早期变化。
2 神经退行性疾病中的肠道
神经退行性疾病传统上被归类为CNS疾病。然而，新兴证据表明，外周器官系统也参与疾病病因和进展。
2.1 动物模型和患者中的消化功能障碍
GI参与神经退行性疾病的证据得到临床前和临床观察的支持。在动物模型中，GI功能的改变被一致证明先于典型神经系统症状。例如，在AD、PD和ALS的小鼠模型中，GI活动紊乱先于认知或运动缺陷出现。
这种早期参与在患者中得到印证，GI症状常在诊断前很久就出现。在PD中，高达80%的患者报告有前驱消化紊乱，最常见为便秘和恶心。ALS中也有类似模式，GI症状甚至先于运动症状出现。在这些疾病中，最常被描述的症状如吞咽困难、胃轻瘫、腹泻和便秘，均提示胃肠动力障碍，表明GI道的神经肌肉调节受损。AD中的早期GI症状虽描述较少，但有证据显示肠道炎症和微生物菌群失调与疾病相关。
人群层面的数据进一步支持早期GI功能障碍。挪威全国处方登记研究显示，针对GI功能的药物（包括止泻药、肠道抗炎或抗感染药以及功能性GI疾病用药）在ALS诊断前长达六年就已经被处方。这些发现共同强调了GI功能障碍并非神经退行的继发性后果，而可能是疾病进展的早期且临床相关的特征。
2.2 菌群失调与疾病
肠道微生物群是居住在肠道中的多样化微生物群落，调节宿主代谢、消化、免疫以及神经系统的维持和功能。除神经退行性疾病患者的GI功能障碍外，菌群失调（肠道微生物多样性降低）在AD、PD和ALS患者中也有广泛报道。此外，菌群失调在本综述未作为主要讨论的其他神经退行或神经发育疾病中也有报道，如亨廷顿病（HD）或自闭症谱系障碍。这指向肠道微生物群在不同神经系统疾病中的广泛参与及其在脑健康中的重要性。
然而，报道神经退行性疾病患者微生物变化的研究结果存在差异，特定神经退行性疾病是否存在独特微生物特征尚缺乏共识。一个重要局限是许多研究依赖终末粪便样本，这可能无法准确反映局部病理或局部环境中的微生物动态——关键宿主相互作用发生于此。因此，活检来源材料（表面黏附微生物可被快速分析）可能提供更具相关性的疾病相关变化窗口。此外，仅关注微生物组成（即"谁在那里"）日益被认为不足够，理解宿主-微生物组相互作用（包括功能输出如代谢物产生、重金属失调和免疫调节）可能更有助于阐明微生物群在神经退行中的作用。
2.3 肠道中的蛋白质病理
神经退行性疾病的标志病理是蛋白质聚集体的沉积。多种蛋白被牵涉其中，包括β-淀粉样蛋白和Tau（与AD相关）、α-突触核蛋白（与PD相关）以及TDP-43（主要与ALS和额颞叶痴呆相关，与AD/PD等也有次要关联）。靶向这些易于聚集的蛋白在脑内晚期阶段一直是治疗和诊断工作的目标，但晚期、CNS聚焦的方法转化成功有限。值得注意的是，这些蛋白最常在其主要相关疾病的背景下被研究，但这种单一蛋白-单一疾病模型未能完全涵盖神经退行性疾病中观察到的临床异质性；多种蛋白可在任何这些条件下共存并共同聚集形成复杂病理组装体。
与PD中观察到的高负担GI症状并行，神经退行性蛋白病理在肠道中的存在现已得到充分确立。错误折叠的α-突触核蛋白已在整个GI道被检测到，包括唾液腺、胃、十二指肠、结肠和直肠。异常Tau沉积也在GI组织中被识别，而病理性的TDP-43聚集体在ALS患者的肠道中被观察到，出现于临床症状发作前数年。
重要的是，类似的蛋白病也在影响肠道的非神经退行性疾病中被报道。病理形式的α-突触核蛋白和Tau在炎症性肠病（IBD）患者的GI组织中被检测到。这与IBD患者发展AD和PD等神经退行性疾病风险增加特别相关。
这些发现共同支持GI道不仅是神经退行的被动靶点，而可能代表病理蛋白积累的早期部位。此类病理可在明显神经系统症状出现前2-20年出现的持续观察，加强了基于肠道的变化可作为神经退行性疾病早期指标、甚至可能作为准确预测器的论点。
2.4 生物流体中的蛋白质病理
相当比例的生物标志物发现工作聚焦于基于生物流体的检测。CSF因其邻近CNS而成为关键靶点，但其采集具有侵入性，不适合大规模或纵向筛查。因此，外周生物流体日益受到关注，因其更易获取且更适合纵向采集。该领域的显著进展是血液中磷酸化苏氨酸181位点的Tau（p-Tau
181）的检测。循环p-Tau
181水平在AD个体中相比健康对照和非AD痴呆者升高，且增加水平与无或仅有轻度认知障碍个体的未来疾病发作相关。
另一新兴途径是粪便样本中病理蛋白的检测，REM睡眠行为障碍（PD的已知危险因素）个体中报告了升高的α-突触核蛋白。一个重要且常被忽视的考虑是，基于血液的生物标志物可能不仅反映CNS病理。鉴于GI道的广泛血管化和肠神经元在神经退行过程中的早期参与，至少部分循环病理蛋白可能源自肠道是合理的。在此背景下，ENS可能作为疾病相关生物标志物的早期来源，在进入血液时尚无明显神经受累。这提出了基于血液的生物标志物至少可以部分捕获肠道中发生的早期、临床症状前变化的可能性，进一步支持其在临床发作前检测疾病过程的潜在效用。
2.5 肠道蛋白病理作为神经退行性疾病和系统性功能障碍的标志
上述证据共同指向肠道驻留蛋白病理与神经退行性疾病发展之间的强关联。研究人员近期的进一步工作通过分析存档结肠活检组织中的病理性蛋白包涵体，检查了一个高危队列。病理性的α-突触核蛋白、Tau和TDP-43在具有神经退行性疾病升高风险的个体的GI道中被检测到，在某些情况下这些蛋白被观察到共聚集成大型复杂组装体。重要的是，这些蛋白病的存在不仅与特定神经退行性疾病的升高风险相关，还与显著降低的生存率相关。这些发现表明，肠道定位的蛋白病理可能反映更广泛的系统性功能障碍状态，而非仅指示神经退行，若不加以处理可能对整体疾病严重程度和死亡率产生影响。
3 肠道和大脑之间的双向串扰
肠-脑轴构成连接CNS和GI道的关键通信网络。这些系统之间的双向信号对维持生理稳态至关重要。主要通信通路包括神经连接、肠道微生物群的调控、循环分泌因子以及对免疫系统的调节。这些机制促进传入（肠道到脑）和传出（脑到肠道）信号。
3.1 神经解剖学连接
ENS是一个高度复杂的系统，部分可无CNS输入而独立功能。它由两个关键组分构成：（i）肌间神经丛和（ii）黏膜下神经丛，调节主要GI功能如肠道运动、分泌和营养吸收。ENS通过迷走神经与CNS直接相连。迷走神经支配大部分GI道，将关键的外周信息传递至脑，并传导CNS介导的周围反应。
在PD中，病理性的α-突触核蛋白从肠道到脑的传入性朊病毒样扩散常被认为是疾病起源。全 trunkal 迷走神经切断术降低PD风险支持这一观点。此外，早期疾病阶段迷走神经背核中α-突触核蛋白聚集体的存在进一步支持这一假说。然而，选择性迷走神经切断术未观察到PD风险降低imsfont降低。全 trunkal 迷走神经切断术伴有严重副作用，因此过于极端而无法常规用作预防策略。此外，病理性α-突触核蛋白常在远端降结肠和乙状结肠中被发现——大肠的这一远端部分实际上不由迷走神经支配，因此提示迷走神经病理传播不可能是α-突触核蛋白扩散的唯一机制。迷走神经传播错误折叠Tau也有报道，但仅为传出方向。TDP-43从肠道到脑或反之通过迷走神经的传播尚未得到证实。
3.2 肠道微生物群的影响
肠道微生物群是神经系统维持和功能的公认调节因子，并被牵连于ENS和CNS发育。动物模型证据显示，无菌小鼠中ENS发育不正常。此外，CNS发育也与肠道微生物多样性紧密相关，研究表明改善的认知功能与婴儿肠道微生物群特性相关。
肠道微生物调节神经系统的机制包括：特定细菌菌株释放作为神经调节剂的代谢物，如短链脂肪酸和色氨酸代谢物；刺激激素和神经递质如5-羟色胺的释放；调节免疫系统并直接参与炎症；部分肠道微生物群细菌成分释放β-淀粉样蛋白样肽结构，可贡献于疾病病理并触发其他蛋白种类的病理性错误折叠。
此外，肠道微生物群影响神经退行性疾病患者对药物的反应。许多神经药物被证明影响肠道微生物组成。例如，PD的主要治疗药物左旋多巴与肠道微生物群组成变化相关，但研究结果不一。胆碱能药物同样影响肠道微生物组成，如吡啶斯的明治疗增加抗炎细菌丰度。
肠道微生物群反过来可影响药物的疗效和可用性。在PD中，观察到对左旋多巴反应的巨大人际差异。左旋多巴常与卡比多巴等化合物联合给药，卡比多巴是一种酶抑制剂，可防止左旋多巴在通过血脑屏障（BBB）前转化为多巴胺，从而最小化副作用并最大化CNS治疗效果。然而，小肠中的某些细菌菌株已被证明能够将左旋多巴转化为多巴胺，从而阻碍其在CNS的治疗功效。
3.3 血液循环和分泌因子
肠道-大脑串扰的重要方面是内分泌信号。激素在全身循环中运输可通过传入和传出机制传递信息。多种肠道来源的激素调节CNS反应，如胃饥饿素（ghrelin）、肽YY、胰高血糖素样肽1。脑也可通过激素释放调节GI功能，如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴信号传导。HPA轴通过关键应激激素皮质醇调节GI功能，可促进稳态或诱导炎症和菌群失调。
吸收的营养物质和微生物代谢物进入血液，其中许多具有BBB通透性，因此可被运输至CNS发挥神经调节作用。有害毒素或病原体也可进入循环系统。正常情况下存在保护性屏障，如黏膜屏障（调节从肠腔到GI组织的通过）和肠道-血管屏障（调节进入血液的通过）。然而，这些NOTESfont平衡被打破时这些屏障的完整性可被削弱。感染、炎症性疾病、高脂饮食、饮酒、药物和衰老等多种因素可增加这些屏障的通透性，导致潜在有害分子更易进入全身循环。从此，这些有害分子可被运输至身体任何部位，包括脑和脊髓。保护CNS免受外部病原体侵害的最后一道屏障BBB，在炎症状态下也可被削弱。
3.4 免疫系统和组织瞬时细胞
免疫系统是肠-脑轴内关键通信管道。肠腔持续暴露于广泛外部刺激，包括膳食成分、共生微生物和病原体。因此，哺乳动物GI道含有体内最大的免疫系统组成部分。大量免疫活动组织于黏膜相关淋巴组织（MALT）中，包括派尔集合淋巴结、孤立淋巴滤泡和肠系膜淋巴结等结构。
免疫系统是局部和全身炎症的主要驱动者，与神经退行紧密相关。肠道来源的免疫细胞可在GI黏膜局部作用，也可能迁移至包括CNS在内的远处组织，因此可作为潜在载体在周围组织和脑之间传递病理信号。特别是，它们可能作为错误折叠或聚集蛋白的护送者，使其从肠道运输至CNS，从而贡献于神经退行病理的起过快发作或传播。
实验模型支持这种运输。例如，在PD小鼠模型中，CNS来源的小胶质细胞样细胞（CD11c+）被观察到携带聚集的α-突触核蛋白迁移至GI道，提示免疫细胞可能促进病理蛋白在肠道和脑之间的双向移动。
重要的是，GI道也是T细胞激活和扩增的关键部位。作为MALT系统的一部分，肠道相关淋巴组织提供了一个环境，使初始T细胞可遇到抗原、经历克隆扩增并分化为效应或调节亚群。这一过程主要发生在周围免疫组织而非CNS内。因此，肠道等周围部位对塑造后续可能影响神经炎症过程的适应性免疫反应至关重要。
在此背景下，肠道中错误折叠或易于聚集蛋白的存在可能具有重要免疫学后果。本综述讨论的证据表明，与神经退行性疾病相关的病理蛋白种类，包括α-突触核蛋白、Tau和TDP-43，可在神经退行性疾病症状出现前数年至数十年在GI道积累。如果这些蛋白被肠道相关淋巴组织中的抗原呈递细胞取样，它们可能在周围免疫启动过程中被呈递给T细胞，导致识别疾病相关蛋白表位的T细胞群体扩增。
肠道中的这种免疫启动可能影响免疫系统后来遇到CNS中类似病理蛋白时的反应方式。在某些情况下，这可能促进增强的免疫反应，可能贡献于神经炎症和组织损伤。相反，肠道中的慢性抗原暴露也可能驱动免疫耐受或T细胞耗竭，从而削弱免疫系统清除脑中出现病理蛋白的能力。因此，肠道中的周围免疫教育可能以加剧或减轻神经退行病理的方式塑造后续CNS免疫反应，并可能 underpin这些疾病中常见的相对易感性、疾病严重程度、疾病进展或症状负担的异质性。
3.5 肠道中的衰老、氧化应激和炎症
CNS易受年龄相关结构和功能变化影响，如脑容量减少和认知障碍。与CNS类似，GI道形态和功能也受到衰老影响。随着年龄增长，消化症状如排便改变、GI反流和吞咽困难变得更常见，研究显示高达32%的老年人经历便秘。这些症状可能部分由ENS的年龄相关改变解释。
尽管许多研究描述了衰老对ENS完整性的影响，但具体参数各异。高比例文献报告随年龄增长肠神经元减少，类似于脑皮质随衰老而变薄。然而，受影响神经元的位置和具体特性尚不清楚。此外，部分研究表明神经递质释放和信号的改变。
氧化应激和炎症是相互依存的现象，与年龄相关系统性功能障碍紧密相关。它们也是神经退行性疾病的标志病理机制之一，在癌症、心血管疾病、类风湿性关节炎和肾病等其他复杂疾病中也有涉及。在肠道中，氧化应激和炎症状态在IBD背景下有所描述。这些发现突显氧化应激和炎症为可影响GI和神经系统疾病发展的系统性年龄相关过程。
连接衰老、氧化应激和蛋白错误折叠病理的另一因素可能是某些组织的区域易感性。新兴证据表明，与衰老和神经退行相关的蛋白聚集常发生于所谓的分水岭区域，这些区域对氧供波动、代谢应激和局部压力变化特别敏感。在脑中，已证明年龄相关蛋白聚集常发生在更易受缺氧和氧化应激影响的血管分水岭区。GI道分水岭区域（脾曲和直肠）也存在类似的蛋白错误折叠病理模式。这些相似性提示，局部微环境应激源如氧化应激、缺氧和血管不稳定性可能在肠道和脑中创造促进蛋白错误折叠的条件，可能代表全身性/同步性聚集的驱动因素。
4 功能障碍的时间顺序：脑优先、身体优先或同步性疾病发作
前一节概述了肠道和脑之间的双向通信，并介绍了影响GI和CNS健康的共享系统性驱动因素。本节关注这些连接的时间方面：神经退行性疾病相关病理是否可起源于一个器官然后扩散至其他身体系统？还是不同器官系统中同时发生系统性变化，而我们可以将肠道作为观察脑内情况的窗口。
4.1 当前假说：肠道作为起源
神经退行性疾病相关病理从肠道扩散至脑的理论已在前文简述（病理蛋白通过迷走神经或免疫细胞传播）。进一步支持这一理论的是肠道驻留蛋白病的预测元素。研究人员近期对存档结肠活检的研究在60-70岁有不明原因消化症状的个体中识别出一种新的病理实体，称为蛋白错误折叠肠病。α-突触核蛋白、TDP-43和Tau均在该队列中被发现聚集，有时形成复杂的共聚集组装体。在同一队列中，蛋白错误折叠肠病被证明是晚年α-突触核蛋白病和非阿尔茨海默型痴呆发作的预测因子（活检至神经退行性疾病发作的中位时间为6.9年）。值得注意的是，这一时间框架与大型人群处方数据集中这些个体在诊断前6年被处方功能性GI疾病和GI动力障碍药物的结果相 mirror。此外，研究人员还证明了与病理负担严重程度相关的显著更差的生存率。
这表明神经退行性疾病相关蛋白聚集在肠道早期发生，并可作为特定神经退行性疾病的预测性生物标志物。但这些研究也说明脑外蛋白聚集如同脑内一样是限制生命的病理，这是至关重要的。
4.2 替代假说：肠道作为窗口
也有越来越多的证据表明这些神经退行性疾病相关蛋白在CNS中也早期聚集。关于TDP-43，一项研究表明CNS中的TDP-43聚集也发生于ALS和痴呆之外，40%的>60岁对照表现出病理性TDP-43包涵体。另一项针对40-80岁人群的研究显示，TDP-43包涵体甚至存在于队列中最年轻的个体（40多岁）中，且这些个体神经健康。类似地，Tau病理也在认知健康的老年人中通过PET示踪剂被检测到。
有充分证据表明神经退行性疾病相关蛋白在CNS中相对早期形成病理包涵体（从40多岁起存在）。因此，CNS并非对早期聚集过程免疫，肠道驻留和CNS驻留蛋白错误折叠可能meta-synchronously（同步地）发生，可能由相同的系统性驱动因素驱动。关键的是，上述所有显示CNS早期蛋白错误折叠的研究均使用"猝死"尸检样本，这是因为如前所述CNS组织无法用于活检。然而，肠道特别是远端结肠readily可用于活检。这提示我们可以使用GI组织作为观察脑内情况的活体窗口，无需依赖不可及的生物标志物策略。
5 利用系统性洞察力的未来生物标志物策略
GI组织和相关外周生物流体相比CNS组织在活体取样方面具有多项优势。CNS不可进行组织活检，CSF可能无法准确反映细胞内病理。相比之下，GI道可通过结肠镜或乙状结肠镜检查方便地进行活检，作为常规医疗程序。此外，粪便提供了有前景的生物标志物基质，因其反映微生物健康、炎症状态甚至组织健康（由于上皮、基质和炎症细胞脱落至肠腔）。血液是另一个潜在的生物标志物基质，可检查关键炎症细胞状态并可能起源于包括肠道在内的其他器官的循环聚集体。
5.1 可及部位的组织活检
GI组织活检是安全的常规程序，被归类为最小侵入性，尤其是与获取CNS组织相比。临床上，GI活检常用于微小型结肠炎、IBD、癌症/异型增生或感染性疾病的诊断。前文已讨论神经退行性疾病相关蛋白病理可在GI组织中检测到的证据，且在许多文献来源中，GI蛋白病可在CNS症状发作前被检测到。
然而，聚集蛋白并非活检组织是唯一的潜在预测生物标志物。值得注意的是，宿主-微生物组相互作用可揭示分子健康和疾病机制的关键信息。活检组织样本提供宿主-微生物组相互作用的快照。微生物测序和最新组学方法（研究基因组、转录组、蛋白质组和代谢组）的应用，最终可帮助绘制肠道驻留微生物组与局部免疫系统之间的相互作用图。
此外，活检GI组织允许寻找与疾病状态相关的特异性免疫标志物。PD患者的结肠活检显示促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α、干扰素γ、白介素-6和白介素-1β）增加，其水平也与疾病持续时间负相关。
5.2 粪便取样作为系统性健康的替代指标
粪便是高度信息化的生物流体，因其包含关于我们饮食、微生物组成和系统性健康的信息。此外，肠道上皮和免疫细胞可脱落至肠腔，因此随粪便排出。粪便样本诊断应用的一个例子是英国NHS肠癌筛查项目。在该项目下，50岁及以上个体获得免费家用检测试剂盒，检测粪便中微量血液。该检测每两年常规进行，允许具有成本意识的纵向监测。
在神经退行性疾病背景下，可在粪便样本中寻找多种预测标志物。首先，可检测粪便中的病理蛋白。Schaffrath及其同事的研究显示，可在REM睡眠行为 disorder 个体的粪便样本中检测到升高的α-突触核蛋白水平，REM睡眠行为障碍是PD的已知危险因素。该研究不仅突显了粪便样本中α-突触核蛋白检测的可能性，还突显了此类生物标志物策略的预测能力，因为α-突触核蛋白在风险增加人群中升高。此外，粪便样本中也检测到升高的β-淀粉样蛋白。目前尚无关于粪便Tau和TDP-43检测的研究。
此外，粪便中可检测指示内部炎症状态的免疫标志物。例如，钙卫蛋白（calprotectin）是经过验证的非侵入性生物标志物，在肠道炎症水平升高时指示水平升高，用作IBD患者转诊优先级、治疗反应和社区随访的生物标志物。有趣的是，PD患者和AD患者中也注意到粪便钙卫蛋白水平升高。在ALS中，血液中的钙卫蛋白水平实际上被发现降低，这可由与疾病相关的异质性神经炎症特征解释。
最后，粪便样本直接洞察肠道微生物组的组成。许多来源证明与神经退行性疾病显著不同的微生物组成相关。然而，如前所述，虽然粪便微生物检测阐明终末微生物组成，组织取样可能更有益，因其允许研究局部环境中关键的宿主-微生物组相互作用，这些在疾病背景下最终更具信息价值。
5.3 血液作为真正系统性的生物标志物基质
基于血液的生物标志物发现在神经退行性疾病中日益重要。传统上，生物标志物研究主要聚焦于CSF中测量的CNS来源信号。然而，基于血液的分析提供了检测与疾病发作和进展相关的外周变化的机会。鉴于GI道广泛的血管化，特别是肠道水平的血管化，循环血液成分可能反映发生在肠道以及其他外周器官的分子和细胞变化。
与CSF取样相比，血液检测提供多项实践和生物学优势。血液采集最小侵入性、易于重复，更适合大规模筛查或纵向监测。重要的是，基于血液的生物标志物可捕捉全身发生的病理过程，而非仅限于CNS。这种系统性视角在肠-脑轴背景下特别相关，GI道中的病理过程可能贡献于疾病起始或进展。
正如前文讨论，源于肠道的病理可能恶化临床结果（生存）并通过使免疫系统对疾病相关蛋白作出反应或不反应而贡献于全身炎症。因此，基于血液的标志物可能提供更广泛的疾病生物学视角，捕获来自中枢和周围病理部位的信号。
血液生物标志物的一个主要类别涉及与神经退行性疾病相关的聚集或错误折叠蛋白。病理蛋白的循环形式如α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和Tau已在血液中被检测到，尽管其浓度通常较低，需要高灵敏度检测方法。超灵敏检测技术的进步提高了在血浆或血清中检测聚集或错误折叠蛋白种类的能力。由于蛋白错误折叠可能发生于包括GI道在内的多种组织，循环聚集体可能潜在反映脑外以及脑内产生的病理。在此背景下，基于血液的聚集蛋白检测可能提供疾病相关蛋白病系统性分布的洞察。
另一重要类别的血液生物标志物与神经元和胶质变性相关。神经元损伤或星形胶质细胞活化过程中释放的蛋白可进入血液，作为神经退变的指标。例如，NfL和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等标志物日益用于评估多种神经退行性疾病中的神经元损伤和胶质活化。重要的是，这些标志物可起源于CNS或ENS，其在血液中的存在允许对跨两个器官的神经退变过程进行非侵入性监测。此类标志物可能对追踪疾病进展或评估治疗反应特别有价值。
最后，免疫相关生物标志物代表基于血液诊断方法的另一关键组成部分。循环细胞因子、趋化因子和免疫细胞谱因此可提供关于与疾病相关炎症状态的有价值信息。重要的是，免疫标志物也可能反映外周组织如GI道中发生的免疫启动。如先前讨论，肠道是免疫细胞遇到微生物和内源性抗原并经历活化或分化的主要免疫器官。如果肠道中的病理蛋白触发免疫反应或改变免疫耐受，这些变化可能通过循环免疫标志物被检测到。
综上所述，基于血液的生物标志物为神经退行性疾病的早期检测和监测提供有前景的方法。通过捕获与蛋白聚集、神经元损伤和免疫激活相关的信号，血液检测提供疾病过程的系统性视角。这种更广泛的视角在肠-脑轴背景下可能特别有价值，其中外周病理，特别是GI道内的病理，可能影响疾病进展和整体预后。
6 利用肠-脑轴的治疗策略
本综述描述了GI系统在神经退行性疾病发生和进展中的广泛作用，以及GI组织和邻近生物流体作为生物标志物靶点的潜在用途。毫不意外，已有显著努力评估GI系统是否可在治疗上而不仅是诊断上被靶向，以减轻神经退行性疾病病理和症状。本节将简要介绍基于肠道微生物群的治疗和迷走神经刺激（VNS）作为神经退行性疾病的潜在治疗策略。
6.1 基于肠道微生物群的治疗
如前几节所述，肠道微生物群是调节稳态和驱动疾病的强大力量。菌群失调在神经退行性疾病和正常老化中均常见发生。因此，肠道微生物群呈现强有前景的治疗靶点。最常见的微生物群基础治疗包括益生菌、益生元和粪菌移植（FMT）。
益生菌是给予宿主以改善肠道微生物群多样性或引入有益菌株以改善健康的活微生物有机体。益生元是帮助刺激有益细菌生长的物质。益生菌和益生元在AD、PD、ALS和HD的动物模型研究中均显示有前景的结果。这些研究中，许多作者证明治疗组动物显示症状减轻、神经退行减少以及GI功能改善和肠道微生物组成改变。
FMT是将健康供体的微生物生态系统移植到受体GI系统中的程序。多年来，FMT已显著进步，现是复发性艰难梭菌感染的常用治疗。与益生菌和益生元类似，FMT在神经退行性疾病动物模型中显示有前景的结果。
然而，上述微生物群基础治疗在临床试验中产生了混合结果。多种因素可能贡献于这种差异效应，包括大多数益生菌有限的生物利用度，或与神经退行性疾病预防缺乏独特微生物特征相关。
6.2 迷走神经刺激
如前所述，迷走神经在肠-脑轴通信中发挥重要作用。迷走神经刺激（VNS）是使用温和电脉冲刺激迷走神经的程序。它被证明可有效治疗癫痫、情绪障碍、偏头痛，并用于中风后康复。经典方法，即植入式VNS（iVNS），相当侵入性，涉及在人的胸部皮下植入脉冲发生器。该领域的最新进展包括一种新颖的非侵入性VNS形式，称为经皮VNS（tVNS），通过颈部或耳部皮肤刺激迷走神经。由于tVNS改善的安全性、耐受性和可用性，加上与iVNS相当的功效，tVNS代表有前景的替代方案。然而，tVNS用于治疗仍在研究中。
研究包括VNS及其在治疗神经退行性疾病中的功效调查。近期一项针对评估VNS在PD和AD中使用的动物和临床研究的系统综述显示，动物模型在接受VNS治疗后显示有前景的结果，包括运动和认知障碍减少。然而，他们指出临床研究产生混合结果，可能由于研究设计的高变异性。另一项专注于tVNS在PD患者中应用的系统综述报告tVNS改善了患者的步态。此外，部分研究还显示tVNS治疗组GI功能改善。
VNS在ALS中使用的文献有限，但一项研究报告术中VNS对ALS小鼠模型的肠道微生物组组成无影响。然而，他们使用了一小时术中刺激且无重复刺激。因此，这种无效应可由刺激时间不足解释。
综上所述，基于微生物群的治疗和VNS均显示混合结果，临床试验中常有限的成功。因此，它们可能不是神经退行性疾病独立治疗的理想选择。然而，上述研究表明部分这些治疗改善了患者的GI功能和整体生活质量。因此，靶向肠-脑轴的治疗策略构成了与更有效治疗联合给药的有前景的辅助治疗。
7 总结性综述
神经退行性疾病，如PD、AD或ALS，仍然是最具挑战性的诊断和治疗条件，很大程度上因为临床症状仅在大量且常不可逆的神经元丢失后才出现。因此，迫切需要识别能够在更早阶段检测疾病过程的生物标志物。本综述聚焦于日益增多的证据，支持GI道，特别是肠神经元健康，作为神经退行性疾病预测指标的前景来源。
有充分且趋同的证据支持GI道在神经退行性疾病中的参与。消化症状、微生物菌群失调和肠道驻留蛋白病理已在实验模型和患者群体中被观察到，频繁先于CNS症状的发作。此外，肠道和脑之间存在许多不同的连接和信号通路。肠-脑轴形成复杂的通信网络，不断调节局部和系统性功能和维持。然而，这一紧密连接的系统也为病理和炎症扩散至其他器官提供了通道。此外，CNS和肠道都负担着相同的年龄相关系统性疾病驱动因素（氧化应激和炎症）。
重要的是，肠道和脑病理之间的时间关系仍是开放性问题。在某些情况下，GI道可能代表蛋白错误折叠和疾病起始的早期部位。在其他情况下，肠道病理可能反映同时影响多器官的系统过程，GI道提供进入脑内早期疾病机制的可及窗口。无论事件的确切顺序如何，对早期肠道参与的一致观察强调了基于肠道的生物标志物用于在神经系统症状发作前识别高危个体的潜在价值。肠道提供多种有前景的生物标志物基质，包括活检组织、粪便和血液。
最后，新兴实验证据探索利用肠-脑轴的治疗策略。尽管这些策略在临床试验中显示有限成功，它们可被视为有效的辅助治疗，改善神经退行性疾病患者的GI症状和生活质量。
最终，推进对神经退行背景下肠道神经元健康的理解可能促进从被动诊断向主动风险检测的转变。通过在疾病最早阶段识别个体，可能在症状发作前数十年，未来诊断框架可能允许在神经元损伤仍然有限且治疗策略有更大成功可能性的阶段实施干预。
