《Journal of Inflammation Research》：Bidirectional Communication of the Gut–Brain Axis in Pain Regulation: From Microbial Metabolites to Neuroinflammation
慢性疼痛日益被认识到不仅是组织损伤的生理症状，而且还是一种涉及感觉、情感和认知成分的多维病理状态。其调节的核心是肠脑轴（GBA），这是一个通过神经、内分泌、免疫和代谢途径连接肠神经系统（ENS）、活跃的肠上皮、肠道微生物群和中枢神经系统（CNS）的双向通讯网络。尽管越来越多的临床证据将微生物失调与肠易激综合征（IBS）、偏头痛和纤维肌痛（FM）等疾病联系起来，但在理解疼痛调节中控制肠道微环境信号传导的分子机制方面仍存在重要空白。本综述全面总结了当前关于GBA介导的疼痛调节的文献，重点关注微生物代谢物（如短链脂肪酸（SCFAs））和脑肠肽（BGPs）影响外周和中枢致敏的分子机制。现有证据表明，微生物群来源的炎症介质，包括脂多糖（LPS）和促炎细胞因子，通过激活胶质细胞和增加血脑屏障（BBB）通透性，促进神经炎症。此外，宿主肠道上皮细胞和肠内分泌细胞（EECs），特别是肠嗜铬细胞（ECs），不仅是被动屏障，还是活跃的信号传导界面，能够释放5-羟色胺（5-HT）、神经元足细胞来源的谷氨酸盐以及参与肠脑通讯和伤害感受调节的多种内分泌肽。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴与内源性大麻素系统（ECS）之间的相互作用可能在下行疼痛调节中作为重要的调节“过滤器”。本综述还讨论了通过益生菌和饮食干预重塑肠道微生物群如何可能影响疼痛矩阵，并帮助缓解共病的情感症状。总体而言，本综述提供了一个关于慢性疼痛作为受多级肠脑相互作用影响并且可能由双向致病反馈环路维持的疾病的整体视角，从而为开发针对肠道微环境的镇痛策略提供了理论基础。
**The Neurobiology of Pain**
疼痛不仅是组织损伤的生理信号，还是一种整合感觉、情感和认知评价的多维感知体验。国际疼痛研究协会（IASP）将疼痛定义为“与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情感体验”。持续或复发超过三个月的慢性疼痛在临床上常被定义为独立的疾病状态，其高患病率和致残率已成为全球公共卫生挑战。从神经生物学角度看，疼痛处理主要遵循四个生理过程：转导、传递、感知和调节。疼痛感知始于外周伤害感受器（广泛分布于皮肤、肌肉和内脏的初级传入神经末梢），其表面的瞬时受体电位和酸敏感离子通道将机械、热或化学刺激转化为电信号。同时，受损组织释放的炎症介质通过神经-免疫相互作用（如由P物质（SP）介导的轴突反射）引发神经源性炎症，从而放大信号。随后，疼痛信号沿Aδ纤维（快痛）和C纤维（慢痛）传递至脊髓背角。在此处，初级传入神经元释放神经递质如谷氨酸盐、SP和降钙素基因相关肽（CGRP），完成突触传递。信号通过脊髓丘脑束和背柱通路投射至由躯体感觉皮层、前扣带回皮层（ACC）、岛叶和前额叶皮层组成的疼痛矩阵，介导疼痛的感知和情感-动机处理。身体通过以中脑导水管周围灰质（PAG）和延髓头端腹内侧核（RVM）为中心的下行调节系统，利用内源性阿片肽和单胺类神经递质实时干预疼痛感觉。慢性疼痛源于外周和中枢神经系统的神经可塑性变化，由外周和中枢致敏驱动，导致反应性异常增强。其中，位于外周和中枢区域的谷氨酸受体（特别是NMDA型）参与内脏敏感性的异常传递，这是病理条件下促进内脏超敏反应发展的关键机制。它们还与微胶质细胞和星形胶质细胞协同作用，激活神经炎症，导致兴奋性突触传递异常增加，这是促进慢性疼痛的关键病理基础。这一过程可能代表了肠道微环境通过GBA调节疼痛感知的关键生物学基础。
**Gut–Brain Axis**
GBA是一个连接胃肠道与中枢神经系统的复杂双向信号网络。其核心不仅涵盖大脑皮层、边缘系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和脑干等中枢结构，还包括由交感神经和副交感神经分支组成的自主神经系统（ANS）、被称为“第二大脑”的肠神经系统（ENS）、肠上皮及肠内分泌系统，以及庞大的肠道微生物群。该轴的功能实现依赖于多种途径，包括神经、内分泌和免疫系统，通过感觉和运动通路促进肠道与大脑之间的信息交换。迷走神经是肠道与大脑之间的主要双向连接。其传入纤维可感知肠道内的机械、化学和微生物信号，并传递至脑干的孤束核，进而投射到杏仁核、蓝斑等调节情绪和疼痛的高级中枢。传出纤维则介导中枢对胃肠功能的调节。多种益生菌（如鼠李糖乳杆菌）利用这一机制，依赖迷走神经通路和催产素信号改善自闭症谱系障碍小鼠的社交缺陷。更重要的是，迷走神经还能通过胆碱能抗炎通路（CAIP）释放乙酰胆碱（ACh），调节肠道免疫，抑制促炎因子如TNF-α的释放。这种神经-免疫相互作用不仅维持肠道屏障的完整性，还通过调节自主神经平衡直接影响疼痛感知。首先，内分泌和代谢途径涉及脑肠肽（BGPs）的分泌，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胆囊收缩素（CCK），以及肠道微生物群代谢物的产生，如SCFAs、色氨酸代谢物和次级胆汁酸。肠道上皮作为GBA中高度活跃的参与者，而非仅仅是屏障，积极释放神经递质和内分泌信号来介导这种交叉通讯。具体而言，微生物代谢物可直接刺激宿主肠嗜铬细胞（ECs）合成绝大部分外周5-羟色胺（5-HT）。这表明外周5-HT信号主要由微生物调节，而非仅仅源于微生物。随后，释放的5-HT激活迷走神经传入纤维，将外周信号传递至孤束核及更高中枢区域。此外，这些生物活性分子还能通过血液循环或迷走神经通路调节中枢神经递质（如γ-氨基丁酸和多巴胺）的水平，从而参与疼痛和情绪的调节。其次，存在免疫和抗炎通路，肠道与大脑之间交叉通讯的深度取决于免疫稳态的维持。免疫通路主要通过释放细胞因子、趋化因子以及激活中枢微胶质细胞来介导外周与中枢神经系统之间的相互作用。在生理功能方面，GBA不仅维持肠道蠕动和分泌以及肠道屏障的完整性，还在调节情绪状态（如焦虑和抑郁）、应激反应、认知功能和内脏痛敏感性方面发挥重要作用。其稳态的破坏通常是内脏超敏反应以及各种神经精神和神经系统疾病的病理基础。
**The Mechanism of the Gut–Brain Axis and Pain Association**
**Gut Microbiota and Pain**
肠道微生物群作为GBA的核心要素，通过神经、内分泌和免疫途径与中枢神经系统相互作用。其产生的代谢物（如SCFAs和色氨酸代谢物）和神经递质类似物是调节疼痛感知的关键信号分子。其中，SCFAs（如丁酸、乙酸和丙酸）是细菌发酵膳食纤维的主要产物，其作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗炎和抗免疫作用已得到广泛证实。在免疫调节方面，SCFAs可诱导结肠中调节性T细胞（Tregs）的分化，并通过释放抗炎因子如IL-10来维持外周免疫耐受。此外，SCFAs具有屏障保护和神经调节双重功能，能够上调紧密连接蛋白（如zonula occludens-1（ZO-1）和occludin）的表达，修复“渗漏”的肠道屏障，减少促炎细胞因子如TNF-α和IL-6的产生，抑制LPS诱导的炎症，并通过穿越血脑屏障（BBB）干预微胶质细胞的炎症状态。特别是丁酸，已在多种内脏痛模型中被证明具有显著的抗炎和镇痛潜力，表明SCFAs在GBA通讯和神经保护中发挥重要作用。然而，必须指出，目前关于“SCFA悖论”及其浓度依赖性的证据几乎完全基于动物模型。关于慢性疼痛患者体内SCFAs实际浓度的直接临床人体数据仍然严重缺乏。由于体内代谢、上皮消耗和跨屏障转运的复杂性，准确定量人类疼痛患者外周循环或中枢靶组织中SCFAs的绝对浓度仍是当前临床转化研究中亟待解决的瓶颈。此外，微生物群失调会扰乱色氨酸代谢和微生物对ECs的调节，从而改变外周和中枢5-HT信号，重塑疼痛传递通路。越来越多的证据表明，肠道菌群失衡（指菌群组成和功能的异常变化）参与多种慢性疼痛疾病的发病机制，如IBS、神经病理性疼痛（NP）、偏头痛、FM和口面部疼痛。例如，IBS患者常表现出微生物多样性和有益菌（如乳酸杆菌）丰度的降低，且失衡程度与疼痛评分呈正相关。除细菌群落外，肠道生态系统中的其他微生物成分（包括真菌、病毒和古菌）也可能参与肠脑通讯和疼痛调节。新兴证据表明，肠道真菌组和病毒组可影响宿主免疫反应、肠道屏障完整性和微生物代谢活性，从而可能促进神经炎症和慢性疼痛进展。然而，这些非细菌微生物在疼痛相关疾病中的作用仍 largely 未得到充分探索。进一步的功能成像研究表明，肠道微生物群失调显著改变了ACC和杏仁核等疼痛相关脑区的活动。相应地，重塑肠道微生物群可有效减少大脑对负面刺激的异常反应，客观证实了肠道干预对中枢疼痛编码的调节。无菌小鼠实验则提供了反证，证明了微生物群在疼痛感知中的关键作用。这些缺乏微生物定植的模型通常表现出疼痛阈值的异常变化以及内脏传入神经发育的缺失。临床实践证实，粪便微生物群移植（FMT）可通过重塑肠道微生态结构，显著缓解部分慢性疼痛患者的临床症状并改善其生活质量。总之，肠道微生物群通过驱动代谢紊乱、破坏屏障和诱导神经炎症等多种机制显著影响疼痛的感知和持续。这种从远端肠道到中枢神经系统的多维调节使得肠道微生物群不仅是慢性疼痛的活跃参与者，也是潜在的诊断标志物和治疗靶点，尤其是在驱动疾病进展方面。
**Intestinal Epithelial and Enteroendocrine Signaling in the Gut–Brain Axis**
在探索肠道微生物群对肠脑轴的调节时，以往的研究 often 难以阐明微生物代谢物如何克服肠道的物理屏障发挥其作用。事实上，肠道上皮不仅仅是一个被动屏障，而是一个高度活跃的信号传导界面。肠道上皮细胞和肠内分泌细胞（EECs），特别是ECs，作为关键的“转导器”，能够直接感知管腔内的微生物代谢物，如短链脂肪酸和次级胆汁酸。例如，ECs在严格的微生物调控下合成并释放绝大部分外周5-HT。最近的解剖学证据表明，EECs不仅通过经典的内分泌和旁分泌机制起作用，还能通过基底外侧的轴突样突起（例如L细胞的神经元足）或突触前标志物表达，与迷走神经和其他外周传入纤维建立直接的“突触样”接触，以受限的点对点方式传递信号。这为外周管腔信号如何快速激活神经通路提供了更清晰的机制解释。除了快速的神经传递外，肠道上皮细胞和EECs释放的信号分子也是连接体液循环与局部免疫反应的关键介质。一方面，肠道来源的激素如GLP-1、CCK和肽YY可在局部调节邻近神经末梢的伤害感受致敏，同时也能进入循环系统发挥中枢调节作用。另一方面，诸如5-HT等分子通过与免疫细胞（包括肥大细胞和巨噬细胞）上的特异性受体结合，直接调节外周炎症状态。反过来，免疫细胞释放的细胞因子可以相互激活EECs以放大外周信号；例如，IL-13可通过其受体调节ECs增殖和5-HT合成，而IL-33可触发钙内流并直接驱动5-HT释放，形成局部反馈环路。这些多维的体液和免疫相互作用进一步揭示了肠道微生物群、神经网络和免疫系统之间的协调调节，促进了慢性疼痛的发展和维持。
**The Role of Brain-Gut Peptides (BGPs) and Their Related Signaling Systems in Pain Regulation**
作为肠脑轴（GBA）双向通讯网络中靶向作用的分子基础，脑肠肽（BGPs）兼具神经递质和内分泌激素的双重功能。它们广泛分布于中枢神经系统（CNS）、自主神经系统（ANS）和肠神经系统（ENS），在疼痛信号的传递和致敏中发挥核心作用。在中枢和外周层面，BGPs不仅增强疼痛信号的传递，还作为连接疼痛放大与情感障碍的关键分子桥梁。在这一框架中，SP尤为突出。作为一种典型的兴奋性BGP，SP不仅调节胃肠蠕动，还是驱动外周和中枢致敏的关键介质。在外周，炎症或应激相关条件下，瞬时受体电位通道（如TRPA1）的激活促进SP释放。随后，释放的SP通过激活神经激肽受体（特别是神经激肽-1受体（NK1R））加剧肠道免疫-炎症反应。这一过程伴随着瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）表达的升高，共同导致内脏超敏反应的诱导和维持。在中枢，研究表明，脑脊液中SP的病理性增加可诱导背侧前扣带回皮层突出网络内NK1受体的内化和异常反应，直接驱动中枢致敏。接下来，CGRP作为疼痛调节中的关键介质发挥作用。它在外周介导神经源性炎症，并通过降低伤害感受器阈值促进外周致敏。值得注意的是，CGRP表达的病理升高受到表观遗传重塑（如DNA甲基化和miRNA调控）的深刻控制，这为慢性疼痛的持续性提供了分子解释。同时，外周伤害感受神经元通过释放SP和CGRP增强伤害性传递，并通过深刻调节前额叶皮层和杏仁核等核心枢纽的神经活动，介导纹状体-丘脑-额叶通路中的通讯异常。GBA信号在疼痛感知和情绪调节回路中的这种高度重叠解释了慢性疼痛与焦虑等精神障碍共存的神经生物学基础。除了上述主要作为神经调质的经典肽类外，肠道分泌的多种内源性内分泌肽也在疼痛反应中发挥关键的调节作用。尽管外源性药物干预（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs））已显示出独特的镇痛潜力——通过抑制微胶质细胞活化和调节中枢多巴胺系统，从神经炎症和奖赏维度缓解疼痛——但这些肽类的内源性形式同样广泛参与伤害感受的生理调节。例如，内源性分泌的GLP-1不仅具有固有的镇痛特性，还能直接调节脊髓背角的疼痛信号传递。CCK广泛分布于中枢和外周神经系统，参与内源性疼痛信号的调节，而胃泌素释放肽介导脊髓内疼痛和瘙痒信号的传递。此外，某些经典的内分泌肽和肠道来源的信号分子可影响内脏敏感性。例如，胰高血糖素已被证明通过放松胃肠道平滑肌和减少异常运动来缓解内脏痉挛和疼痛。此外，尿鸟苷素可通过刺激上皮细胞释放cGMP来抑制伤害感受器活性，而5-HT可通过循环系统或激活迷走神经传入纤维来调节局部和全身的疼痛阈值。在GBA的整体双向调节机制中，这些多维肽信号共同作为关键的动态反馈介质。在上升通路中，肠道化学刺激驱动SP和CGRP的释放，通过迷走神经传递至中枢神经系统，引发疼痛和负面情绪。在下行通路中，ANS和HPA轴调节外周BGP水平。此外，应激诱导的HPA轴过度活跃反过来会加重疼痛，导致运动失调、炎症扩散和屏障损伤。同时，内源性大麻素系统（ECS）作为GBA内关键的脂质信号网络，发挥着核心的“过滤”作用。其受体（如CB1和CB2）广泛分布于GBA通路中。通过在中枢精细调节杏仁核活性，在外周精细调节局部免疫代谢，实现对异常肽信号的负反馈抑制，从而维持全身稳态。这种由ECS调节的神经-免疫-内分泌网络为IBS等慢性内脏痛疾病的管理提供了一个有前景的治疗靶点。
**The Role of Inflammatory Factors and Neuro-Immune Regulation in Pain**
在GBA的复杂网络中，炎症因子作为核心信号分子，通过神经-免疫通讯介导肠道免疫系统与中枢神经系统之间的交叉对话。肠道微生物群及其代谢物，如脂多糖（LPS）和SCFAs，可激活肠黏膜免疫细胞（如肥大细胞和巨噬细胞），诱导促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）和趋化因子的释放。当微生物群失衡或肠道屏障受损时，易位的LPS触发局部免疫级联反应，释放大量炎症介质和趋化因子，从而在局部微环境中形成“炎症汤”。这些介质激活背根神经节（DRG）和ENS神经元中的信号通路，如蛋白激酶A/丝裂原活化蛋白激酶（PKA/MAPK）通路，诱导瞬时受体电位（TRP）通道的磷酸化，显著降低伤害感受器的阈值。这一过程通过外周致敏驱动内脏超敏反应和腹痛。例如，在应激诱导的IBS模型中，紧密连接蛋白ZO-1和IL-1RAP磷酸化水平的异常变化是导致肠上皮通透性增加和GBA免疫稳态失衡的关键因素。这种屏障功能障碍与微生物群失调互为因果，共同驱动疾病进展。此外，肠道微环境炎症因子可穿过受损的肠道屏障进入循环系统，并通过BBB浸润大脑。炎症因子和失调可损害BBB的完整性，使外周炎症介质更容易进入大脑，从而通过激活胶质细胞加剧神经炎症和疼痛。这种免疫驱动的神经递质失衡及相应的突触可塑性变化在病理上放大了疼痛信号并诱导中枢致敏，通常伴随抑郁或焦虑等负面情绪。姜提取物等干预措施可通过抑制这一神经炎症过程来缓解疼痛，进一步证实了GBA在疼痛慢性化中的关键作用。总之，通过这一神经-免疫轴的复杂神经输入-免疫调节-中枢胶质细胞级联反应，炎症因子构成了慢性疼痛发展和维持的重要病理基础。
**Central Sensitization and the Gut–Brain Axis**
中枢致敏是慢性疼痛（如IBS、FM、NP及其他伤害性疼痛障碍）发生和持续的核心病理机制。其特点是中枢神经系统对伤害性信号的反应性异常增强，临床上表现为疼痛阈值降低和疼痛区域的病理性扩大。在分子水平上，这一过程涉及脊髓背角和疼痛处理脑区（如ACC皮层和导水管周围灰质）的神经元过度兴奋和突触可塑性重塑：谷氨酸受体（如NMDA）的激活触发下游信号级联反应，包括蛋白激酶C（PKC）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）通路，介导离子通道磷酸化并诱导长时程增强。同时，下行抑制系统（由GABA和甘氨酸等神经递质介导）的功能受到损害。这种损害与持续性损伤刺激诱导的微胶质细胞和星形胶质细胞活化相互作用，共同促进促炎因子的释放并驱动神经元进入过度兴奋状态。在这一病理级联反应中，GBA通过免疫、代谢和神经内分泌途径发挥决定性的驱动作用。肠道菌群紊乱通过损害肠道屏障完整性引发全身性炎症。其代谢物（包括色氨酸代谢物、SCFAs和LPS）可以穿越或增加BBB的通透性，从而直接诱导中枢神经炎症。鉴于微生物群在调节微胶质细胞成熟和稳态中的基本作用，异常微生物群可使微胶质细胞极化为炎症表型并促进反应性星形胶质细胞增殖。随后释放的促炎因子级联反应构成了中枢致敏的核心病理基础。此外，GBA相关的神经活性分子作为神经内分泌信号的关键介质，对中枢致敏的进展有重要贡献。具体来说，CGRP通过突触前调节增强脊髓背角的谷氨酸能传递，从而重塑突触可塑性并进一步促进中枢致敏。同时，微生物群调节的神经递质（如5-HT）激活迷走神经传入纤维，将外周信号持续投射到脑干孤束核及更高中枢，破坏HPA轴的负反馈环路，导致皮质醇持续过度分泌。这种慢性的神经内分泌过度活跃不仅降低外周疼痛阈值，还进一步调节边缘系统功能（如杏仁核和海马体），促进疼痛的情感处理。这种由GBA驱动的神经-免疫-内分泌网络交叉对话改变了背角神经元的传导效率并重塑了疼痛相关的神经回路，形成了从肠道功能障碍到中枢疼痛放大，再到随后的情感共病（如焦虑和抑郁）的恶性循环，构成了慢性疼痛中枢致敏的关键生物学基础。值得注意的是，安慰剂镇痛与中枢致敏共享神经回路，主要由认知期望和奖赏网络驱动，依赖多巴胺能和内源性阿片系统启动下行疼痛调节系统（DPMS）。鉴于微生物群调节神经递质前体（色氨酸）的中枢生物利用度，从而参与大脑血清素和多巴胺的合成，肠道菌群失调可能破坏有效内源性安慰剂反应所需的神经化学基础。这种潜在的相互作用可以部分解释在IBS等慢性疼痛疾病的临床试验中经常观察到的安慰剂效应的显著个体间差异。这也表明GBA不仅调节疼痛放大，还调节对疼痛干预的基线治疗反应性。
**Sexual Dimorphism of Gut Microbiota and the Regulatory Role of Sex Hormones in the Gut-Brain Axis**
越来越多的证据表明，GBA信号传导和慢性疼痛易感性存在显著的性别二态性。性激素，特别是雌激素和睾酮，显著影响肠道微生物群的组成、多样性和代谢活性。临床和临床前研究证实，血清性甾体激素水平与人类肠道微生物群的多样性和组成谱密切相关，这种双向相互作用深刻调节全身免疫和神经稳态。与此一致，雌性小鼠对结直肠扩张的内脏伤害性反应随发情周期波动，而这种周期性变异在无菌动物中完全消失，这为性激素、肠道微生物群和内脏痛之间的因果关系提供了直接证据。在机制上，性激素水平的周期性波动直接调节肠道屏障完整性。具体来说，雌激素重塑紧密连接蛋白和肠黏液层，从而改变肠道通透性。此外，性激素受体广泛分布于肠脑网络中，参与外周和中枢疼痛信号的双向调节。在外周水平，生理浓度的雌激素下调DRGs中TRPV1通道的表达并促进其细胞内转位，最终产生镇痛效应。在中枢水平，神经内分泌调节也表现出明显的性别二态性：终纹床核（BNST）中产生促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的神经元在雌性中主要被激活，并且其神经活动受雌激素的正向调节。相反，中枢雌激素信号受损导致脊髓背角CGRP的异常上调，这降低了偏头痛发作的阈值并加剧了整体中枢致敏。这种“激素-微生物群-神经”互动网络的系统性差异解释了女性中GBA相关慢性疼痛疾病患病率更高的生物学基础。流行病学数据验证了IBS和偏头痛对女性的影响不成比例，而FM也表现出强烈的女性倾向，男女发病率比约为1:3。FM与IBS之间的高度共病与女性特有的交感神经功能障碍和过度的中枢致敏密切相关。这些显著的性别差异表明，在未来开发针对GBA的精准镇痛技术时，应将性别视为一个基本生物变量，并进一步探索性别特异性的临床干预策略。
**Research Progress on Pain Disorders Related to the Gut–Brain Axis**
**Irritable Bowel Syndrome (IBS) and the Gut–Brain Axis**
近年来，越来越多的研究表明，IBS作为一种典型的肠脑互动障碍（DGBIs），在GBA双向网络中外周和中枢致敏的共同作用下发展出慢性内脏痛。在中枢层面，功能性磁共振成像结果揭示了IBS患者内源性疼痛调节的显著失调。当暴露于实际或预期的内脏刺激时，突显网络脑区（包括前岛叶和中间ACC）表现出过度激活，而负责疼痛抑制的核心区域前额叶皮层（PFC）则激活不足。此外，女性患者表现出情感唤醒网络的增强激活和连接性，以及更强烈的刺激诱导反应。同时，急性心理应激下HPA轴的持续过度激活进一步加剧腹痛症状。在外周层面，中枢和外周的CRF-CRF1受体信号系统是介导应激诱导的内脏超敏反应的关键。肠道屏障损伤引发低度肠道炎症，促进肥大细胞浸润并随后释放免疫介质，包括组胺和蛋白酶。这些介质通过CRF-TLR4通路直接致敏感觉神经元。持续的外周伤害性输入进一步激活中枢胶质细胞，最终维持和巩固中枢致敏。此外，以双歧杆菌减少和厚壁菌门丰度增加为特征的肠道微生态失衡，通过SCFAs调节ECs的5-HT释放，从而降低内脏痛阈值。临床研究表明，抗生素干预IBS疼痛具有双刃剑效应，临床结果取决于特定细菌重塑的方向和相应的代谢变化。抗生素（如利福昔明）主要通过减少肠道细菌负荷来降低炎症介质的产生，并且通常与益生菌联用以维持肠道微环境稳定。相比之下，益生菌补充结合低FODMAP饮食在恢复肠道代谢稳态和抑制过度免疫激活方面显示出更大的潜力。为了评价GBA功能障碍的动物模型（如束缚应激或母婴分离），诱使大鼠出现内脏超敏反应、排便异常和类似情绪障碍的行为模式。机制研究进一步验证了紧密连接蛋白ZO-1的缺失和IL-1RAP的异常磷酸化是应激诱导肠道屏障损伤的核心分子机制。总之，IBS腹痛的严重程度由GBA介导的中枢致敏程度和疼痛敏感性决定，这可以通过结直肠扩张（CRD）和腹部退缩反射（AWR）实验进行定量评估。这些发现为开发新型微生物组和GBA靶向镇痛策略奠定了坚实基础。
**Migraine and the Gut–Brain Axis**
偏头痛是一种以三叉神经血管系统反复致敏为特征的慢性疾病，越来越多地被认识到与GBA密切相互作用。肠道菌群失调是驱动偏头痛慢性化的核心因素。偏头痛患者常表现出微生物多样性降低，包括大肠杆菌丰度降低，且很大一部分患者伴有IBS或幽门螺杆菌感染。核心病理机制总结如下：首先，微生物群失衡破坏肠道屏障完整性，促进LPS及其他代谢物进入循环系统，引发低度全身性炎症。该级联反应随后在三叉神经血管系统内诱导神经源性炎症，并促进关键促伤害感受肽如CGRP的释放。其次，肠道微生物群通过提供前体物质如色氨酸和谷氨酰胺，直接调节关键神经递质（包括色氨酸衍生的5-HT和GABA）的生物合成。这种远程微生物干扰扰乱了中枢疼痛感知和下行抑制通路。这种生化调节不仅诱导偏头痛相关的中枢致敏，还解释了偏头痛发作时伴随的胃肠功能障碍（包括恶心和呕吐），表明双向肠脑通讯协调调节疼痛处理和胃肠道稳态。此外，微生物信号还可以通过激活迷走神经或HPA轴来调节疼痛应激反应。该机制已在硝酸甘油（NTG）和皮质扩散性抑制（CSD）诱导的动物模型中得到充分验证。特别是无菌动物和微生物群移植实验进一步证实，微生物群波动可直接调节三叉神经节中促炎因子的表达和中枢致敏程度，从而勾勒出“微生物群失衡-屏障损伤-三叉神经致敏”的完整病理链。在临床干预方面，多项随机对照试验（RCTs）已证实，通过益生菌/益生元、根除幽门螺杆菌、粪便微生物群移植或地中海饮食等干预策略，不仅可以修复肠道屏障并改善情绪障碍共病，还能显著降低偏头痛发作频率、疼痛强度和对止痛药的依赖性。此外，药物如5-HT受体调节剂和CGRP受体拮抗剂，结合心理干预，可实现对GBA功能的多靶点调节。未来研究提示，靶向肠道微生态重塑可能成为逆转偏头痛慢性化进程的一种有前景的非药物策略。
**Fibromyalgia (FM) and the Gut–Brain Axis**
FM是一种由中枢致敏和损伤相关神经可塑性驱动的疼痛综合征，以慢性广泛性疼痛为特征。越来越多的临床研究证实，其发病机制与GBA失调和肠道微生态紊乱密切相关。临床上，FM患者常出现肠脑互动障碍，其中最突出的是IBS。这种显著的症状重叠暗示两种疾病之间存在以GBA为中心的共同病理机制。已有研究表明，FM患者的肠道微生态失衡主要表现为细菌多样性改变和致病菌比例增加，并伴有肠黏膜屏障损伤。这种“肠漏”使得肠道微环境代谢物和免疫介质进入血液，从而触发神经免疫介导的中枢神经炎症及随后的广泛性中枢致敏。此外，临床证据揭示了FM与小肠细菌过度生长（SIBO）之间存在高度症状相似性，表明SIBO可能是FM发病的潜在驱动因素。肠道SIBO的发生和异常产氢与FM患者的疼痛严重程度呈正相关。此外，次级胆汁酸谱的改变也参与调节疼痛强度。当前机制研究主要集中于肠道干预的镇痛效应。例如，补充SCFAs（如丁酸盐）或益生菌不仅改善肠道屏障完整性并降低促炎水平，还能通过调节色氨酸代谢影响中枢5-HT合成。同时，微生物群调节的GABA和5-HT通过迷走神经传入信号至中枢神经系统来调节中枢疼痛感知。具体而言，GABA通过与DRG神经元表面受体结合并诱导神经元去极化，更有效地抑制伤害性传递。上述病理级联反应已在多种动物模型中得到验证，包括左旋多巴诱导和慢性不可预测轻度应激（CUMS）模型。特别是，将FM患者的粪便微生物群移植到无菌小鼠中成功重现了痛觉过敏表型，直接验证了肠道微生物群在FM发展中的致病作用。在临床转化方面，FMT通过重塑肠道微生物群组成并降低促炎细胞因子IL-6和TNF-α的水平，显著缓解疼痛和疲劳症状。总之，FM的发病机制受到GBA的全面调节。因此，靶向肠道微生态重塑已成为干预FM进展和实现精准疼痛缓解的有前景的临床策略。
**Neuropathic Pain (NP) and the Gut–Brain Axis**
NP的发生和进展与肠道免疫激活驱动的稳态失衡密切相关。在神经损伤、化疗暴露和糖尿病等病理条件下，肠道微生态失衡损害了肠道上皮屏障的物理防御。这一过程促进内毒素如LPS易位进入循环系统，从而激活巨噬细胞并增加初级DRG神经元的兴奋性。研究表明，肠道微生物群通过微生物来源的SCFAs调节中枢微胶质细胞的发育和激活。受损的神经末梢和炎症刺激诱导脊髓微胶质细胞的极化以及随后脑源性神经营养因子的释放，这驱动了脊髓伤害性神经元的致敏。在慢性NP状态下，内侧前额叶皮层和杏仁核等脑区内持续的神经炎症和积累的炎症介质直接破坏局部神经元功能和回路稳态。这种微环境扰动不仅加剧了中枢疼痛处理功能障碍，也是NP患者焦虑和抑郁高共病率的基础。该病理级联反应已在经典的NP动物模型中得到了广泛验证，包括慢性压迫性损伤（CCI）、脊神经结扎（SNL）和化疗诱导的周围神经病变（CIPN）模型。临床前证据证实，预防性微生物群清除或通过FMT进行微生物重塑可有效改善痛觉过敏表型。临床和机制研究进一步确定了CIPN患者肠道微生物组成的显著改变，这与疼痛敏感性密切相关，表明肠道微生物群通过调节神经炎症反应驱动NP进展。在临床干预方面，补充特定益生菌配方和天然产物如姜提取物已被证明通过保护肠道屏障完整性、抑制神经炎症和恢复线粒体稳态来缓解机械性疼痛。总之，肠道微生态通过免疫、代谢和神经途径深刻参与NP发病过程中的外周和中枢致敏。通过微生态干预靶向GBA有望成为慢性神经病理性疼痛临床管理的新策略。
**Oral Pain and the Gut–Brain Axis**
口面部疼痛的进展独特地由三叉神经系统介导，其中口腔-肠轴发挥着关键的免疫和神经调节功能。口腔微生物群可通过唾液介导的易位和胃肠道定植改变肠道稳态。相反，肠道菌群失调衍生的炎症介质是口面部区域神经变性的重要触发因素。灼口综合征（BMS）是一种代表性的特发性慢性口腔疼痛疾病，以口腔黏膜持续性烧灼感或刺痛感为特征。其潜在发病机制可以从外周受体、外周神经和中枢脑回路三个维度进行系统解释。在受体水平，胃肠道信号上调三叉神经系统内TRPV1的表达，从而促进口腔伤害感受的产生。在神经水平，免疫激活诱导的肠道炎症显著降低口面部神经的放电阈值。在中枢回路水平，BMS被定义为损伤致敏性疼痛，主要由中枢疼痛处理的增强驱动。研究已经证实，肠道微生物群通过两条主要途径远程调节中枢疼痛传递：迷走神经介导的直接神经信号传导和代谢物介导的跨越BBB的间接体液信号传导。例如，SCFAs通过靶向关键脑核团，包括孤束核（NTS）和臂旁核（PBN），调节三叉神经致敏。此外，慢性心理应激通过HPA轴激活诱导口腔和肠道微生物群的双重失调。这种口腔-肠-脑轴功能障碍不仅加剧颞下颌关节和咀嚼肌的疼痛，还为BMS患者常见的共病，包括睡眠障碍、记忆障碍和焦虑，提供了生物学基础。值得注意的是，BMS在围绝经期女性中患病率较高。此期间雌激素的快速下降破坏了保护性的性激素-GBA交叉通讯，解除对TRPV1的抑制并放大中枢疼痛致敏。这种激素变化显著加剧了口腔烧灼感和伴随的情绪障碍。
**Pain Intervention Strategies for the Brain-Gut Axis**
**Drug Intervention Targeting the Brain-Gut Axis**
当前针对GBA的药物策略主要通过调节肠道微生态稳态和神经信号通路来缓解疼痛。微生物制剂，包括益生菌和益生元，通过重塑肠道菌群组成、增强肠道上皮屏障完整性以及提高丁酸和其他SCFAs的丰度来发挥镇痛效应。通过减弱过度的HPA轴激活，这些干预措施可预防慢性应激相关的大脑功能障碍，并有效改善IBS和NP中的内脏超敏反应。尽管如此，其临床局限性仍不可忽视，因为治疗效果很大程度上受限于菌株特异性和个体异质性，并伴有偶发的不良反应。抗生素（如利福昔明）主要通过调节肠道菌群来抑制促炎介质，从而减轻黏膜炎症。临床上常联合使用益生菌策略以进一步恢复微生态屏障并维持肠道稳态。然而，临床研究表明，抗生素在疼痛干预中存在争议：虽然抗生素对部分患者有效，但其诱导的菌群重塑可能增加促炎代谢物如LPS，从而加剧疼痛敏感性。除了上述基于微生物群的干预措施外，针对便秘型肠易激综合征（IBS-C）的传统治疗方法也被证明可通过GBA发挥镇痛和神经调节作用。例如，利那洛肽，一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂，可促进肠上皮细胞释放细胞外cGMP，从而抑制伤害感受器活性并缓解内脏超敏反应。类似地，鲁比前列酮通过激活氯离子通道改善肠道分泌和屏障功能，阻断沿肠脑轴的异常免疫致敏。普卢卡必利，一种5-HT
4受体激动剂，通过诱导神经元释放乙酰胆碱加速结肠运动和反射，为缓解患者便秘及相关腹部症状提供了GBA内的坚实神经药理学基础。在神经调节层面，中枢调节药物（如抗抑郁药）通过增强下行疼痛抑制系统发挥远端镇痛效应。同时，GLP-1 RAs不仅抑制神经炎症，还通过调节中枢多巴胺系统缓解慢性疼痛。此外，靶向CGRP和ECS的新型调节剂在疼痛缓解方面显示出巨大潜力。前者通过阻断信号级联反应在偏头痛治疗中取得了突破，而后者通过激活CB1受体调节内脏感知，为口面部疼痛和胃肠道疾病的精准干预提供了新途径。
**Non-Pharmacological Intervention and Lifestyle Modification**
非药物方法旨在通过外源性物理刺激或生活方式调整实现GBA系统的功能优化。饮食干预是调节肠道微环境最直接的方式。低FODMAP饮食通过限制结肠发酵和降低LPS水平，可恢复肠道屏障功能并缓解内脏痛。此外，姜根提取物等功能性食品已被证明具有抑制神经炎症的潜力。此外，FMT通过直接重塑受者的肠道微生物群结构和调节胆汁酸代谢，在改善内脏痛、FM甚至延缓吗啡耐受方面显示出临床潜力。鉴于GBA在应激敏感性中的核心作用，心理干预（如认知行为疗法和冥想）通过抑制HPA轴的过度激活，在大脑高级中枢层面削弱疼痛感知。此外，新兴的神经调控技术，如迷走神经刺激（VNS）和经皮电刺激（TENS），通过电信号直接调节沟通大脑和肠道的纤维，发挥抗炎和镇痛的协同效应。这种多维度的非侵入性管理模式与药物治疗互为补充，共同构成现代慢性疼痛综合治疗的新框架。
**Conclusions and Prospects**
GBA远非慢性疼痛进展中的背景因素。越来越多的证据表明，肠道微生物群失调不仅是IBS、偏头痛和NP的常见临床特征，也是中枢神经炎症的重要系统性驱动因素。在这个复杂的通讯网络中，必须更精确地定义多维信号分子的来源和机制。一方面，微生物群来源的SCFAs和LPS可以调节初级伤害感受器的兴奋性，并影响外周和中枢胶质细胞的极化状态。另一方面，宿主肠道上皮细胞和EECs，特别是ECs，能够释放5-HT、神经元足细胞来源的谷氨酸盐以及多种经典的内源性内分泌肽，包括CCK、GLP-1、胃泌素释放肽、尿鸟苷素和Apelin-13。这些来自微生物群和宿主肠道的多级信号不仅协同调节外周伤害感受器，还通过神经、体液和免疫途径建立复杂的互动网络，从而进一步加强肠道微环境与宿主神经免疫系统之间的功能耦合。这种持续的神经炎症和异常信号传递进一步重塑疼痛传递通路并在病理上放大生理信号。通过整合多学科证据，本综述强调了肠道微环境在慢性疼痛中的关键作用，并提示慢性疼痛不仅仅是神经系统内的局部异常，而是与全身神经稳态的破坏密切相关。尽管GBA调节疼痛的机制逐渐清晰，但仍有许多关键问题未解。例如，不同类型的慢性疼痛是否具有不同的微生物特征？微生物群如何影响个体对疼痛的易感性和疾病进展？更重要的是，调节代谢物双向效应的关键“分子开关”——即驱动从维持生理稳态向促进病理性促炎反应转变的机制——仍需进一步阐明。当前证据表明，SCFA相关的G蛋白偶联受体（GPR41/43）、LPS介导的微胶质细胞活化通路TLR4、参与维持神经炎症的P2X7R以及脂质代谢物相关信号受体如FPR2都可能代表重要的候选治疗靶点。随着肠道上皮细胞、EECs和神经元足结构在肠脑通讯中的作用不断被揭示，未来的研究应进一步阐明不同的肠道来源信号如何通过神经、免疫和内分泌途径共同参与疼痛调节，并明确其在不同类型疼痛疾病中的疾病特异性机制。鉴于慢性疼痛与焦虑、抑郁等情绪障碍的高共病性，通过微生物治疗、饮食调节或粪便微生物群移植同时改善情绪状态和疼痛感知的干预措施可能成为未来极具前景的策略。同时，近期在饮食干预、GBA靶向药物治疗和微生物群靶向策略方面的进展进一步显示了其在镇痛、抗炎调节和神经保护方面的巨大潜力。关于GBA的研究不仅为难治性慢性疼痛提供了新的治疗靶点，也预示着疼痛管理未来将从“局部症状控制”转向以“全身生态调节”为中心的精准医学框架。
