《Cogent Public Health》：Development and hotspots of prognostic predictors of disorders of consciousness from 1991 to 2024
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背景：鉴于意识障碍（Disorders of Consciousness, DOCs）患者存在恢复意识与功能的可能性，预后评估对指导康复方案制定至关重要。目的：研究人员采用文献计量学方法系统回顾DOC预后研究的演变趋势，聚焦于预后预测因子的研究热点与发展方向。
背景：鉴于意识障碍（Disorders of Consciousness, DOCs）患者存在恢复意识与功能的可能性，预后评估对指导康复方案制定至关重要。目的：研究人员采用文献计量学方法系统回顾DOC预后研究的演变趋势，聚焦于预后预测因子的研究热点与发展方向。方法：检索Web of Science核心合集数据库中1991至2024年的相关文献，运用VOSviewer、CiteSpace软件及R平台“Bibliometrix”包构建DOC预后预测因子的共现网络图谱。结果：共纳入357篇符合标准的文献。线性回归分析显示，DOC预后研究的年度发文量随时间呈显著增长趋势（p<0.001）。研究识别出四类核心预后预测因子：1）人口学与临床资料；2）生化生物标志物；3）神经电生理学指标；4）神经影像学指标。结论：近几十年来，DOC预后标志物的研究重心已从依赖临床指标转向开发脑功能客观检测手段，包括磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）与脑电图（Electroencephalogram, EEG）。此外，多模态预后预测已成为该领域的主要发展趋势。
引言
国际现行实践指南将意识障碍主要分为四类：昏迷、植物状态或无反应觉醒综合征（Vegetative State/Unresponsive Wakefulness Syndrome, VS/UWS）、微意识状态（Minimally Conscious State, MCS）及创伤后谵妄状态（Post-Traumatic Confusional State, PTCS）。部分DOC患者具备恢复意识、沟通能力及功能独立性的潜力，准确预测其意识与功能恢复情况对家庭决策及生命支持撤除判断具有关键意义。过去几十年间，DOC的机制研究与预后指标体系均取得显著进展，但目前尚不清楚哪些预测因子得到了更广泛且一致的研究关注，以及当前的主流研究趋势为何。DOC预后相关因素可分为临床检查、生物标志物、电生理及影像学四大类。基于行为的临床评估正逐步转变为利用功能神经影像与神经生理技术识别大脑中隐匿的意识标志物，研究人员假设未来预后判定将更倾向于依据客观的电生理与影像学检查，但同时也需综合考虑其他类型的预后因素。文献计量学是探索与分析海量科学数据的严谨方法，可揭示特定领域的演变规律与新兴方向，但此前尚无研究系统评估DOC预后相关影响指标的热点与趋势，因此有必要开展全面分析以指导预后实践。本研究应用CiteSpace与VOSviewer，基于Web of Science数据库对过去几十年的DOC预后文献进行系统分析，旨在识别预后指标的研究热点与新兴趋势，并总结各类指标对应的主要结局类型，为其在意识或功能恢复预测中的应用提供参考。研究拟解决三个核心问题：DOC预后研究的发文趋势如何？预后因素的研究趋势是什么？哪些具体预测因子获得了最高的研究关注度？
材料与方法
数据来源与检索策略：于2024年5月13日在Web of Science核心合集中进行全面检索，该数据库是文献计量学领域的标准数据源。检索策略采用主题词组合：TS=（“disorders of consciousness” OR “vegetative state” OR “unresponsive wakefulness syndrome” OR “minimally conscious state”等）AND TS=（prognos* OR predict* OR outcome* OR recovery），时间跨度为1991年1月1日至2024年5月13日，初检获得超过1000条记录。经人工剔除会议论文、会议摘要及不相关文献，仅纳入英文撰写的原始研究与综述文章，最终剩余357篇文献用于分析。
分析与可视化方法：从每篇文献中提取预后指标，利用R平台“Bibliometrix”包进行格式化处理以开展可视化分析。同时采用CiteSpace 6.3.R1与VOSviewer 1.6.20进行共现网络分析，并借助R包分析年度分布与增长趋势。将文献计量数据（包括预后指标数量与关联强度）导入Microsoft Office Excel生成相应统计表。
结果
年度分布与增长趋势分析：1991至2024年间年度发文量呈显著增长（R2=0.68，p<0.001），可分为两个阶段：2016年前缓慢增长，2016年后快速上升，2023年达54篇。美国、中国、意大利与法国是主要贡献国家。平均被引频次在2002年达到峰值，2017年后虽发文量持续上升，但平均被引频次呈下降趋势。
预后因素分布：通过高频词分析与突现词检测识别研究热点指标。表1列出了前十大高频预后指标，“年龄”以42次的出现频率位居首位，其次是“CRS-R”（33次）与“GCS评分”（24次）；“年龄”的总关联强度最高（82），表明其在研究网络中具有最强的协作关联。共现分析显示，在最小出现次数为5的477个指标中，40个指标符合标准并聚为5类。节点大小代表出现频率，连线粗细代表共现强度。聚类1（红色）与聚类2（黄色）以人口学与临床指标为主，“年龄”与“GCS评分”为核心节点；聚类3（绿色）主要为电生理指标，“失匹配负波（Mismatch Negativity, MMN）”“睡眠模式”与“EEG连接特征”最为突出；聚类4（紫色）中的“P300”与聚类3的“MMN”位置接近，反映两者常被并行研究；聚类5（蓝色）为生化指标。值得注意的是，影像学指标未形成独立聚类，而是与其他指标混合，例如“默认模式网络（Default Mode Network, DMN）功能连接”与“结构MRI”靠近聚类1与2，体现功能MRI与临床指标结合的研究趋势。总体而言，共现网络呈现出密集的跨类别关联，表明DOC预后研究具有显著的多维整合特征。时间线分析显示，2009年前主要使用临床指标研究脑水肿、昏迷时长等预后问题，之后研究重心逐渐转向EEG与MRI。主题演化分析进一步证实，尽管“年龄”在1991-2016、2017-2021、2022-2024三个时期均为核心指标，但睡眠模式、EEG特征等电生理指标的重要性逐年上升，近年研究涉及的预后因素类型也更加多元。突现词分析显示，前19个最强突现因子中，“脑干反射”（2001-2017）受关注持续时间最长；而“睡眠模式”（2021-2022）、“DMN功能连接”（2021-2024）与“认知运动分离（Cognitive Motor Dissociation, CMD）”（2022-2024）为近年新兴热点，预示未来研究方向。
研究特征：纳入的原始研究中，53项聚焦临床指标，22项为电生理指标，11项为影像学指标，10项为生化生物标志物。结局测量主要包括意识恢复（CRS-R评分、VS/UWS向MCS转化）、功能独立性（格拉斯哥预后扩展量表GOS-E、残疾评定量表DRS、改良Rankin量表mRS）及生存率。
讨论
研究发现总结：过去33年间DOC预后研究稳步发展，2016年后增速显著，美国与中国为领先贡献国。早期研究以临床指标为主，如脑水肿、血压升高、昏迷时长及GCS评分等，2007年行为评估仍被视为诊断与预后的“金标准”。尽管早期已有研究提示P300、体感诱发电位等神经生理指标与预后相关，但相关研究数量有限。2017至2024年间，基于EEG的功能连接、MRI功能连接、EEG频谱特征及睡眠纺锤波等神经生理与影像学指标的研究显著增加，反映出从主观临床判断向客观脑功能检测的范式转变。本研究构建的预测因子网络揭示了五类研究集群的相互关系，最终归纳为四大类核心预测因子：人口学与临床数据、化学生物标志物、电生理学指标、影像学指标，提示不同因素间可能存在复杂的相互作用，共同影响DOC患者的病程与预后。
人口学与临床数据预后因素：年龄是共现网络中频率最高、关联强度最大的指标，发病年龄是VS或MCS患者长期预后的最关键因素之一，但其研究占比近年有所下降。行为学评分中，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）与昏迷恢复量表修订版（Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R）应用广泛，后者在检测昏迷苏醒迹象方面更具优势。MCS组的意识恢复等结局显著优于VS/UWS组。DOC患者常合并癫痫、高血压、脑水肿、肾病等多种并发症，合并症≥3个的患者1年功能独立性测量（Functional Independence Measure, FIM）评分更差。伤后时间、昏迷时长、植物状态持续时间等时间变量也是已确认的预测因子，但这些指标近年重要性下降，未出现在突现词列表中。脑干反射是突现强度最高的指标，研究关注持续时间最长，瞳孔反射或角膜反射消失对不良预后具有高特异性，但其突现活动在2017年后逐渐减弱，与影像及电生理指标的兴起同步，反映了领域内的范式转移。总体而言，人口学与临床指标虽仍是研究最多的类别，但其角色已从独立预测因子逐渐转变为多模态模型中的重要协变量。
化学生物标志物预后因素：共现网络中规模较大的化学指标节点为神经元特异性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase, NSE）与S100B蛋白。NSE是神经元与神经内分泌细胞中的酸性蛋白酶，为研究最频繁的化学生物标志物，其截断值97 ng/mL预测心脏骤停后昏迷患者不良神经预后的特异性达100%，敏感性为49%。S100B蛋白水平与意识障碍严重程度显著相关，在预测昏迷持续≥72小时方面具有与NSE相当的临床效用。尽管化学生物标志物研究的数量优势不明显，但其核心价值在于整合应用，例如联合体感诱发电位（Somatosensory Evoked Potentials, SSEPs）、NSE与临床EEG可提高不良预后识别的准确性。
电生理学预后因素：DOC研究广泛应用多模态感觉刺激下的电生理记录。听觉诱发电位中的P300与MMN波幅是研究最频繁的指标之一，具有较高的临床意义，P300曾是意识恢复的唯一预测因子，受试者工作特征曲线下面积可达0.94。近年P300与脑机接口（Brain-Computer Interface, BCI）的联合应用在预后预测中展现出潜力。睡眠纺锤波与睡眠模式的研究活跃度较高，是有组织的睡眠模式、快速眼动睡眠及睡眠纺锤波对良好预后具有高预测价值，甚至优于年龄与初始临床状态等传统指标。有组织的睡眠-觉醒模式反映默认模式网络活动的保存程度，睡眠纺锤波则体现丘脑皮质环路的完整性，二者均与意识恢复机制密切相关。此外，频谱振幅与连接性可作为可靠的病理生理指标，监测患者恢复进程，EEG振荡特征可预测创伤性脑损伤患者的意识恢复。电生理研究已从简单的诱发电位（MMN、P300）发展为复杂网络层面分析（EEG连接、睡眠纺锤波），并进一步向基于机器学习的一体化模型演进。
影像学预后因素：MRI功能连接评估已被用于神经预后预测，结合丘脑-全脑功能连接与GCS评分可提高预测的稳定性和可靠性。默认模式网络（DMN）是预后研究最深入的脑网络，与意识恢复及认知任务表现密切相关，执行控制网络等其他静息态网络也被证实具有预后价值。任务相关fMRI反应（如乐器聆听、语言聆听、运动想象）对MCS预测敏感性可达75%。通过任务态fMRI与EEG技术可检测到行为学上表现为无意识的患者的脑激活现象，即“认知运动分离（CMD）”，其对脑损伤后1年功能恢复具有预测价值，ICU中发生率约为15%。CMD是近年新兴的突现关键词，提示传统行为评估可能低估DOC患者的实际认知与预后状态。定量结构测量（如弥散张量成像参数、脑CT灰质与白质密度比）同样可为预后评估提供依据。神经影像学研究已从病灶定位的描述性报告，发展为精细的功能连接分析，并进一步实现CMD的识别。
多模态方法：文献计量结果显示，各类预后指标间的共现关系明确体现了DOC预后预测的多模态整合趋势。多项研究证实，多模态方法可提升诊断与预后预测效能。回归模型已整合GCS、MMN波幅、EEG背景活动、EEG反应性及睡眠纺锤波等指标；另一模型结合年龄、入院诊断、血清白蛋白与瞳孔反射，可准确预测长期DOC患者的改善概率。尽管文献计量数据无法直接证实多模态模型的临床优越性，但其近期研究激增表明学术界正积极挖掘其潜力。
局限性：本研究存在若干局限。仅提取Web of Science数据库数据，可能影响结果的全面性；指标名称的多样性导致测量一致性不足，给数据解读带来挑战；引用偏差普遍存在，高被引不代表方法学质量高；不同研究的指标测量方法存在差异，引入异质性；未采用偏倚风险工具评估纳入研究的质量；分析反映的是研究关注度而非临床有效性，热点不等同于临床优势。
结论
基于影像学与电生理学的预后评估方法日益受到重视，尤其适用于行为学检查无反应的DOC患者，其中P300、MMN与睡眠纺锤波的关注度最高。本研究通过文献计量学方法构建了DOC预后指标网络，揭示了涵盖临床评估、化学生物标志物、神经影像学与电生理学标志物的多模态预后预测趋势。从临床角度看，当前研究热点反映了最受关注的指标，但其临床效用仍需进一步验证；从研究角度看，文献计量学明确了多模态方法的发展方向，未来应着力加强预测模型的验证与标准化工作。
