《Frontiers in Psychology》：Neuropsychological outcomes comparing deep brain stimulation and best medical treatment for Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis
背景：深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）是晚期帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的既定疗法，但其对神经心理学结果的影响仍存在争议且缺乏系统性整合。本研究旨在通过对随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）的荟萃分析，系统评估DBS对PD患者认知和神经精神症状的影响。方法：研究人员在包括PubMed、Embase、Cochrane图书馆和Web of Science在内的数据库中系统检索了比较DBS与最佳药物治疗（best medical treatment, BMT）的RCTs。认知结果指标包括言语流畅性测验（Verbal Fluency test）、Stroop颜色与词语测验（Stroop Color and Word Test）、威斯康星卡片分类测验（Wisconsin Card Sorting Test, WCST）和Mattis痴呆评定量表（Mattis Dementia Rating Scale, MDRS）。神经精神结果指标包括统一帕金森病评定量表第一部分（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part I, UPDRS-I）、Beck抑郁量表第二版（Beck Depression Inventory-II, BDI-II）、Montgomery-Asberg抑郁评定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS）、以及简明焦虑量表（Brief Anxiety Scale, BAS）和Beck焦虑量表（Beck Anxiety Inventory, BAI）。研究人员使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险，并使用RevMan 5.4软件合并效应量。结果：共纳入10项随机对照试验，涉及1,274例患者。荟萃分析结果显示，与BMT相比，接受DBS的患者在言语流畅性测验和Stroop颜色-词语干扰测验上的表现下降更显著。在整体认知功能、认知灵活性、抑郁症状、焦虑症状或整体神经精神症状方面，两组之间未观察到统计学显著差异。敏感性分析提示，DBS对焦虑症状的影响可能因研究而异，表明DBS在该领域可能具有潜在的有益作用。结论：基于组水平分析，DBS治疗未导致PD患者广泛的认知或神经精神功能下降。然而，在所评估的认知领域中，对高级执行功能观察到轻微的特异性负面影响。临床决策应纳入个体化的神经心理学评估和监测，以平衡运动症状改善的获益与潜在的认知风险。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/recorddashboard，本荟萃分析已在PROSPERO平台注册（注册号：CRD420251273115）。
1 引言
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是全球第二常见的神经退行性疾病。根据2019年全球疾病负担研究（GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019），PD影响全球约850万人，且疾病负担持续上升。除经典运动症状外，非运动症状是PD患者失能的主要来源。工具性日常生活活动（Instrumental Activities of Daily Living, IADLs）的进行性损害是影响PD患者长期独立生活能力的关键因素，且这种损害与神经心理学症状密切相关。纵向研究表明，约40%的患者在诊断时即存在轻度至中度认知障碍，且相当比例的患者随着疾病进展可能发展为痴呆。抑郁和焦虑等神经精神症状在PD患者中也非常普遍，部分表现甚至在运动症状出现前数年就已显现。这些神经心理学症状是导致独立生活能力下降、照料者负担加重和医疗成本增加的关键因素，因此成为PD综合管理中的关键焦点。
对于药物反应不佳或出现严重运动并发症的中晚期PD患者，深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）是一种既定且有效的治疗方法。DBS通过将电极植入特定脑靶点，连接至皮下脉冲发生器，实现个体化参数调整。通过电脉冲，DBS调节靶脑区的神经活动，从而纠正PD症状背后的异常神经信号通路。既往研究已确认DBS能显著改善运动症状、增强日常生活活动能力并减少左旋多巴用量。然而，关于DBS对神经心理学结果影响的证据仍存在争议且缺乏系统整合。一些研究提示DBS可能对特定认知领域产生轻度不良影响，而另一些研究则报告其在认知、情绪和生活质量方面具有潜在益处。尽管已有研究系统比较了不同刺激靶点对PD患者神经心理学结果的影响，但严格限制于比较DBS与最佳药物治疗（best medical treatment, BMT）的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）的定量合成仍缺乏。Bucur等提供了包括RCTs和观察性研究的综合荟萃分析，但仅针对高质量RCTs的分析仍有必要。现有证据分散、异质性强且核心结果报告不一致，难以建立明确共识或界定DBS在非运动领域的总体疗效，从而给临床决策带来挑战。
因此，本研究旨在通过对所有可用RCT证据进行系统评价和荟萃分析，系统评估DBS对PD患者神经心理学结果的影响，为临床实践提供更直接可靠的证据。
2 方法
2.1 方案与注册
本荟萃分析已在PROSPERO平台注册（注册号：CRD420251273115）。研究方案依据系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南制定。
2.2 数据来源与检索
本荟萃分析系统检索了Cochrane图书馆、PubMed、Embase和Web of Science数据库中关于深部脑刺激（DBS）治疗帕金森病（PD）的随机对照试验（RCTs）。检索时间范围为各数据库建库至2025年12月24日。关键词包括“帕金森病”、“深部脑刺激”、“非运动症状”、“认知”、“执行功能”、“抑郁”、“焦虑”、“言语流畅性”、“痴呆”、“记忆”等，检索限定为RCTs。采用主题词与自由词结合的方式进行计算机检索。详细检索策略见补充材料。
2.3 纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究设计：随访期不少于3个月的RCTs。（2）研究对象：诊断为特发性帕金森病的患者。（3）干预措施：对照组接受最佳药物治疗（BMT）；实验组接受DBS，靶向任何核团，可联合BMT或作为单一疗法。（4）结果指标：认知功能采用言语流畅性测验、Stroop颜色与词语测验（包含词语阅读、颜色命名和颜色-词语干扰三个条件）、威斯康星卡片分类测验（Wisconsin Card Sorting Test, WCST）和Mattis痴呆评定量表（Mattis Dementia Rating Scale, MDRS）评估。整体精神状态采用统一帕金森病评定量表第一部分（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part I, UPDRS-I）评估。抑郁症状采用Beck抑郁量表第二版（Beck Depression Inventory-II, BDI-II）和Montgomery-Asberg抑郁评定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS）评估。焦虑症状采用简明焦虑量表（Brief Anxiety Scale, BAS）和Beck焦虑量表（Beck Anxiety Inventory, BAI）评估。采用上述一种或多种量表的研究可纳入。排除标准：（1）非RCTs。（2）无法获取全文或重复发表。（3）综述、动物研究、信件、会议摘要和学位论文。（4）设计严重缺陷、数据缺失或结果指标不明确的研究。（5）非英文文献。结果指标的选择基于以下考虑：（1）为确保与PD神经心理学评估的公认共识建议一致，优先选择在大型PD队列中验证且在各RCT中普遍报告的量表。（2）为实现定量合成，仅纳入至少三项独立研究报告的结果指标。此标准排除记忆和视空间功能等领域，因合格RCTs中报告一致性不足。（3）关于神经精神症状，承认UPDRS-I并非专用的抑郁或焦虑量表，但鉴于其在DBS RCTs中的广泛使用，将其作为整体神经精神负担的指标纳入，而抑郁和焦虑则使用经过验证的量表分别分析。
2.4 研究选择与数据提取
首先使用EndNote X9文献管理软件剔除重复记录。随后两名研究人员独立筛选剩余记录。筛选过程中先根据标题和摘要排除明显不相关的文献，然后获取剩余文献全文，并根据预设的纳入和排除标准严格评估合格性。最后两名研究人员独立提取数据并交叉核对。任何分歧通过讨论解决，必要时由第三名研究人员介入直至达成共识。提取信息包括：研究基本特征（如第一作者、发表年份）、样本量、患者年龄和病程、干预细节及结果指标。若多篇文献源自同一临床试验，遵循以下原则确保每个独立样本在每个荟萃分析中仅贡献一次数据：对于报告相同结果的文献，选择随访时间最长且数据报告最完整者；对于报告不同结果的文献，视为独立数据源，并根据报告的结果将其数据纳入相应荟萃分析。数据提取时确保用于计算单一效应量的所有数据均来自同一报告。
2.5 研究质量评估
两名研究人员使用Cochrane偏倚风险工具2（Risk of Bias 2, RoB 2）独立评估偏倚风险。评估结果经交叉核对，分歧通过共识讨论或咨询第三方解决。评估覆盖RoB 2工具的五个核心领域：随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量偏倚和结果选择性报告。
2.6 数据合成与分析
本荟萃分析使用RevMan 5.4软件。对于连续性结果，效应量合成优先使用基线变化值。单位一致的连续变量以均数差（mean difference, MD）及95%置信区间（confidence interval, CI）表示；单位不一致者采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）。二分类变量以风险比（risk ratio, RR）及95% CI表示。对于多臂试验，依据Cochrane干预措施系统评价手册，将所有相关干预组合并为单一干预组，所有相关对照组并为一个对照组进行分析，以保持各研究独立性并避免重复计算。异质性通过p值和I2统计量评估。无明显异质性（I2 < 50%，p > 0.1）时采用固定效应模型；存在显著异质性（I2 > 50%，p < 0.1）时，通过逐一排除单个研究进行敏感性分析以评估结果稳健性，随后进行亚组分析探索异质性来源。若异质性仍无法解释，则采用随机效应模型进行合并分析。p < 0.05视为统计学显著。若某一结果纳入研究超过10项，通过漏斗图对称性评估发表偏倚。
2.7 GRADE证据水平评估
两名研究人员使用GRADE框架独立评估每个结局的证据质量。评估可能导致证据质量降级的五个领域：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。证据质量分为高、中、低和极低四个等级。
3 结果
3.1 研究选择与特征
初步检索获得1,197条记录。剔除339篇重复后，858条记录进入初筛。基于标题和摘要评估排除742篇。对剩余116篇文献进行全文审查，排除106篇。最终纳入10篇文献，其中两篇源自同一临床试验。研究选择过程详见排除文献流程。10项纳入研究共招募1,274例患者。DBS手术靶点包括丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）、苍白球内侧部（globus pallidus internus, GPi）和尾侧未定带（caudal zona incerta, cZi）。纳入研究的基本特征详见表1。
3.2 偏倚风险评估结果
所有纳入研究的方法学质量采用ROB 2.0工具评估。多数研究报告了随机化程序，但因分配隐藏描述不足，在随机化过程领域被评为“有一定担忧”。在偏离预期干预领域，多数研究因未明确采用意向性治疗分析，且参与者和干预实施者知晓分组情况，被评为“有一定担忧”。一项研究因发生手术相关严重不良事件及组间偏离不平衡，可能显著影响神经心理学结局，被判定为高风险。在缺失结局数据领域，五项研究因显著数据缺失或高脱落率被评为高风险。在结局测量领域，多数研究因结局评估者未充分盲法，或测量工具/方法存在不一致，被评为高风险或“有一定担忧”。在结果选择性报告领域，五项研究被评为“有一定担忧”，主要原因是无法确定在揭盲前是否已最终确定预先指定的统计分析计划。总体而言，六项研究在至少一个关键领域被评为高风险，四项研究被评为“有一定担忧”。该证据体方法学质量与高偏倚风险相关，需谨慎解读研究结果。偏倚风险总结图和评估表详见图2。
3.3 荟萃分析结果
3.3.1 DBS对PD患者认知功能的影响
言语流畅性测验通常包含语音流畅性和语义流畅性任务，常用于评估执行功能、语言能力和认知灵活性，是神经心理学评估的标准工具。六项研究纳入语音和语义流畅性测验。语音流畅性分析包含800例患者，因异质性显著，敏感性分析证实结果稳健。随机效应模型显示DBS组语音流畅性下降较BMT组显著（MD = ?2.99, 95% CI -4.95至?1.03, p = 0.003）。语义流畅性分析包含801例患者，同样存在较高异质性，敏感性分析确认结果稳健。随机效应模型显示DBS组语义流畅性下降显著（MD = ?2.19, 95% CI -3.67至?0.71, p = 0.004）。结果表明，与BMT患者相比，接受DBS的患者在6个月至5年随访期内语音和语义言语流畅性均出现统计学显著下降。Stroop颜色与词语测验是揭示帕金森病（PD）患者抑制控制缺陷和前额叶执行功能障碍的经典工具。四项研究对PD患者进行了此项测验。Stroop词语阅读分析包含444例患者，无异质性，固定效应模型显示两组无显著差异（MD = ?0.53, 95% CI ?1.56至0.50, p = 0.31）。Stroop颜色命名分析包含443例患者，存在显著异质性，敏感性分析结果稳健。随机效应模型显示两组无显著差异（MD = ?1.65, 95% CI -4.18至0.87, p = 0.20）。Stroop颜色-词语干扰分析包含443例患者，存在显著异质性，敏感性分析确认结果稳健。随机效应模型显示DBS组颜色-词语干扰表现下降显著（MD = ?3.08, 95% CI -5.96至?0.21, p = 0.04）。结果表明，与BMT患者相比，接受DBS的患者仅在Stroop颜色-词语干扰测验中出现统计学显著下降，而在词语阅读或颜色命名测验中未见显著下降。WCST广泛用于评估认知灵活性和抽象问题解决能力，是神经心理学的经典任务。三项研究报告了WCST的持续性错误数据，涉及335例患者。无异质性，固定效应模型显示两组在WCST持续性错误上无显著差异（MD = ?0.80, 95% CI ?1.74至0.14, p = 0.10）。结果表明，在纳入研究的随访期内，与最佳药物治疗相比，DBS治疗对PD患者的认知灵活性或抽象问题解决能力未产生统计学显著影响。MDRS常用于评估整体认知功能，是临床痴呆筛查的标准工具。四项研究报告了MDRS，涉及529例患者。存在较高异质性，敏感性分析确认结果稳健。随机效应模型显示两组在MDRS评分上无显著差异（MD = 0.20, 95% CI ?1.01至1.41, p = 0.74）。结果表明，在现有随访期内，DBS治疗未显著影响PD患者的整体认知功能。
3.3.2 DBS对PD患者神经精神症状的影响
UPDRS-I采用半结构化临床访谈量化PD患者常见的精神、行为和情绪障碍，是评估非运动症状进展的金标准工具之一。四项研究使用UPDRS-I评估患者，涉及683例患者。低异质性，固定效应模型显示两组UPDRS-I评分无显著差异（MD = ?0.09, 95% CI –0.38至0.21, p = 0.57）。结果表明，与BMT相比，DBS治疗对PD患者的神经精神症状未产生统计学显著影响。五项研究使用BDI-II或MADRS评估抑郁症状，涉及546例患者。存在显著异质性，敏感性分析确认结果稳健。随机效应模型显示两组抑郁评分无显著差异（SMD = ?0.84, 95% CI –2.21至0.53, p = 0.23）。提示基于现有证据，DBS治疗在改善PD患者抑郁症状方面未显示出统计学显著优势。三项研究使用BAI或BAS评估患者焦虑症状，共161例个体。存在显著异质性，随机效应模型显示两组焦虑评分无显著差异（SMD = ?0.20, 95% CI –1.26至0.85, p = 0.71）。敏感性分析发现，逐一排除研究后，排除Schuepbach等人的研究后合并效应量方向改变并达统计学显著（SMD = ?0.80, 95% CI –1.14至?0.46, p < 0.00001），提示DBS可能缓解焦虑。这些发现表明，DBS对PD患者焦虑症状影响的证据仍不一致，结论不稳健。未来需更大样本、更统一评估工具和更均质患者基线的研究验证。
3.4 证据质量
GRADE评估显示，受纳入研究的偏倚风险和异质性综合影响，多数结局指标（包括言语流畅性测验、Stroop颜色命名、Stroop颜色-词语表现和MDRS）的总体证据确定性评为低。此外，因偏倚风险、非常显著的不一致性以及使用不同测量工具导致的间接性，抑郁症状和焦虑症状相关结局的证据确定性降至极低。相比之下，Stroop词语阅读、WCST和UPDRS-I的证据确定性评为中等，仅因偏倚风险降级一次。详细评级和降级原因见表2。
4 讨论
4.1 证据总结与机制解释
本系统评价和荟萃分析全面评估了DBS对帕金森病（PD）患者神经心理学结果的影响。结果表明DBS对认知功能的影响具有显著任务特异性。与BMT组相比，DBS组在言语流畅性任务和Stroop测验的颜色-词语干扰条件中表现显著下降。相反，两组在整体认知功能、认知灵活性和神经精神症状方面未发现统计学显著差异。这些发现表明，尽管DBS显著改善PD运动症状，但其对大多数神经心理学领域的影响相对中性，仅对高级认知功能存在轻微负面影响。具体而言，DBS与语音和语义言语流畅性下降相关，提示对语言产生和提取过程的选择性效应。在Stroop测验中，仅在对抑制控制要求较高的颜色-词语干扰条件下表现下降，而较简单的词语阅读和颜色命名任务未见下降。整体认知功能和认知灵活性也未显著下降。这种模式表明DBS的认知影响并非全局性，而是选择性影响依赖语言产生/提取和复杂执行控制的认知任务。既往研究已证实此类任务的完成高度依赖于额叶-纹状体环路的功能完整性。因此，本研究中观察到的选择性认知效应可能反映了额叶-纹状体环路对DBS神经调控的易感性，而支持整体认知的更为广泛的网络相对保留。PD患者中DBS的任务特异性认知效应可能与其对基底节-丘脑-皮层环路神经动力学的复杂调控作用有关。DBS被认为可调节前额叶-纹状体网络内的信息传递，可能干扰言语提取和认知控制所需神经处理的时间。功能神经影像学研究表明，在涉及反应选择和冲突监测的任务中，DBS可改变前额叶和扣带回皮质的激活模式，这些过程是言语流畅性和Stroop表现的核心。电生理学证据进一步支持这一解释。高频DBS可能破坏促进前额叶-纹状体环路有效信息传递的振荡节律，从而影响任务表现。例如，言语流畅性任务依赖于沿额叶-纹状体通路精确时序的神经传递；振荡模式的破坏可能导致观察到的下降。相比之下，未发现整体认知功能或认知灵活性显著下降。这种差异可能反映这些测量的不同敏感性：整体认知由更广泛的神经网络支持，可能具有更强的代偿能力，而需要特定额叶-纹状体环路内快速、整合处理的任务则更容易受到DBS相关干扰的影响。关于情绪结局，本荟萃分析未发现DBS对抑郁或焦虑的总体显著效应。然而，观察到的显著异质性表明对情绪的影响并非一致。刺激靶点、患者特征和评估工具的变异性可能导致这些不一致的发现。此外，情绪改善可能间接源于运动症状缓解，而非直接调控边缘环路。总之，这些发现强调了DBS对情绪影响的复杂性，并突出了个体化评估的必要性。
4.2 与既往荟萃分析的比较
既往荟萃分析已检验了PD患者DBS后的神经心理学结果。Elgebaly等专门比较STN与GPi靶点，结论认为靶点选择可能影响特定认知结果。Bucur等进行了包括RCTs和长期随访观察性研究的综合荟萃分析，报告DBS与言语流畅性下降相关但整体认知未受影响。本荟萃分析在几个方面与这些既往研究不同且有所扩展。首先，与Elgebaly等不同，本分析未比较靶点，而是将纳入限制为具有BMT对照组的RCTs，从而能够估计DBS作为治疗方式相对于标准药物治疗的净效应。其次，与Bucur等同时纳入RCTs和观察性研究不同，本分析仅限定为RCTs，从而最小化了研究设计带来的混杂，提供了更高级别的证据。第三，本分析应用GRADE框架评估证据确定性，这在既往该领域荟萃分析中尚未系统报告。
4.3 局限性与未来展望
本研究存在若干局限性。首先，纳入的随机对照试验数量有限，绝大多数聚焦于STN靶点。其他靶点研究显著缺乏。此外，研究中在刺激参数、基线患者特征和随访时间方面存在显著异质性，这极大限制了进行靶点特异性亚组分析的能力。现有证据表明不同DBS靶点可能对神经心理学结果产生不同影响。因此，本荟萃分析的结果和结论更适用于STN-DBS，对GPi和cZi等靶点的普适性有限。其次，纳入随机对照试验中报告的结果指标异质性显著，这限制了评估其他临床相关认知领域（如记忆和视空间功能）的能力。淡漠是PD患者常见的神经精神症状，与执行功能障碍密切相关，可独立于抑郁影响神经心理学表现。纳入试验中无一项提供经过验证的标准化淡漠评估数据，进一步限制了对这一关键混杂变量的分析。第三，由于手术干预的性质，患者和评估者的完全盲法难以实现，可能引入表现和测量偏倚。第四，大多数研究的随访期对于观察神经退行性疾病中认知的长期演变而言仍属中短期。PD本身的进行性神经退行性病程与DBS的治疗效应在长期中相互交织，其净效应需通过更长随访数据来阐明。最后，本分析主要基于组平均效应，未考查个体差异——如术前认知基线、电极植入精准度和个体化刺激参数设置——对神经心理学结果的影响。
基于这些发现和局限性，未来研究应从以下方向推进：第一，进行精心设计的长期随访随机对照试验，系统比较不同DBS靶点对神经心理学结果的差异效应，并结合个体化电极定位和刺激参数优化。第二，深度整合多模态评估方法，结合详细神经心理学评估与任务态fMRI、静息态EEG/MEG和局部场电位记录，阐明DBS影响特定认知功能的实时神经环路机制。第三，努力开发整合患者术前临床特征、神经影像生物标志物和遗传信息的临床预测模型，预测个体神经心理学风险与获益，实现真正个体化治疗决策。第四，在临床实践层面，应将全面的神经心理学评估确立为DBS术前评估和术后长期随访的核心组成部分。本研究结果显示，与BMT相比，DBS组仅在言语流畅性和执行控制任务中出现下降。术前评估应重点关注这些易受损认知领域，术后监测应重复这些评估，尤其在术后第一年，同时保持对所有其他神经心理学结局的常规随访。未来试验可考虑采用PD-DBS神经心理学评估标准化核心结局集；例如，纳入经过验证的淡漠量表，将有助于评估淡漠在术后认知变化中的潜在混淆作用。同时，对于出现特定认知下降的患者，可探索结合认知康复训练或非侵入性脑刺激的联合干预策略，以优化整体治疗结局。因此，DBS的获益-风险平衡应基于个体评估，整合运动、认知和精神特征。
5 结论
总之，当前来自随机对照试验的证据表明，虽然DBS显著改善PD患者的运动功能，但并未导致广泛的认知下降或情绪症状恶化。然而，在所评估的认知领域中，可能对言语流畅性和复杂执行控制功能产生轻微且特异的负面影响。这一模式与前额叶-纹状体环路参与这些认知功能的已知作用一致。临床决策需要在运动改善与潜在认知风险之间进行个体化权衡，并辅以系统性术前评估和术后监测。未来研究应聚焦于通过更精准的靶点选择、参数调整和多模态机制研究优化DBS治疗，最终实现对PD运动和运动症状的个体化综合管理。
