FSTL4与Gαi蛋白的相互作用可激活Akt-mTOR通路，从而促进非小细胞肺癌的恶性表型发展

《Cell Communication and Signaling》：FSTL4 interaction with Gαi proteins activates the Akt-mTOR pathway to drive malignant phenotypes in non-small cell lung cancer

　　

摘要

非小细胞肺癌在临床治疗中代表着重大挑战，因此，寻找新的致病因子及可靠的预后生物标志物至关重要。本研究探讨了卵泡抑素样4（FSTL4）在非小细胞肺癌中的临床意义、细胞类型特异性定位及其作用机制。通过对癌症基因组图谱（TCGA）数据以及本地切除的肿瘤组织样本的分析，发现与非正常肺组织相比，非小细胞肺癌组织中的FSTL4表达水平显著升高，且该蛋白可作为预测总体生存率降低的独立指标。单细胞RNA测序结果显示，在肺腺癌的原发肿瘤及转移灶中，FSTL4主要且持续地存在于恶性上皮细胞群中。从功能上看，通过稳定敲低或CRISPR/Cas9技术敲除多种非小细胞肺癌细胞类型的FSTL4，可抑制细胞的增殖和迁移能力，同时促使细胞进入G1期周期停滞并引发细胞凋亡。这种细胞毒性作用具有选择性，仅影响恶性细胞，而正常肺上皮细胞则不受影响。相反，FSTL4的异常过表达则会增强细胞的侵袭性。从机制上分析，FSTL4是通过调控Akt-mTOR信号通路来发挥其致癌作用的。FSTL4会与抑制性的G蛋白亚基Gɑi1和Gɑi3发生相互作用，若这些亚基被同时去除，就能抑制FSTL4介导的Akt-mTOR激活。重要的是，在原代人类非小细胞肺癌细胞中，通过引入持续活性的Akt1（caAkt1，S473D）表达载体，可以恢复FSTL4沉默后的功能效应，这进一步证实了Akt是该信号通路中不可或缺的下游传递分子。体内实验也表明，FSTL4沉默可通过减少细胞增殖和加速细胞凋亡，显著抑制非小细胞肺癌移植瘤的生长，这一效果与体外实验中观察到的Akt-mTOR激活减弱现象一致。综上所述，这些研究结果明确表明，FSTL4表达水平的升高可能通过激活Gɑi1/3-Akt-mTOR信号通路来促进非小细胞肺癌的恶性表型发展。