室旁催产素神经元通过抑制小胶质细胞介导的神经炎症来减轻缺血后脑损伤

《Cell Communication and Signaling》：Paraventricular oxytocin neurons attenuate post-ischemic brain injury by suppressing microglia-mediated neuroinflammation

　　

摘要

背景

神经炎症是由小胶质细胞过度激活引起的，这会加重缺血性中风中的继发性脑损伤。催产素（OXT）是一种由下丘脑室旁核的神经元合成的神经肽，在多种病理状态下均显示出缓解炎症反应的潜力。然而，关于室旁核OXT神经元在缺血性中风中的作用的研究仍然有限，这些神经元对神经炎症的调节作用也尚未明确。

方法

在小鼠身上进行了短暂的中脑动脉闭塞实验。检测了梗死周围皮质、血清和脑脊液中的OXT水平，并评估了tMCAO后梗死周围皮质中OXTR的表达情况。在OXT-Cre小鼠中，通过化学遗传学方法选择性激活室旁核OXT神经元，随后评估其神经功能、梗死体积以及血脑屏障的完整性。为探究室旁核OXT神经元调控缺血性损伤的机制，还对同侧缺血半球的RNA进行了测序。此外，还通过流式细胞术、分子检测和Transwell迁移实验等进一步分析，以验证下游信号通路及细胞反应。

结果

tMCAO后，梗死周围皮质、血清和脑脊液中的OXT水平显著下降，而梗死周围皮质中的OXTR表达则上升。化学遗传学方法激活室旁核OXT神经元后，大脑和循环系统中的OXT水平升高，梗死体积缩小，神经功能也有所改善。转录组分析显示，CXCL3是室旁核OXT神经元激活后表达最显著的趋化因子之一，且CXCL3表达下降与中性粒细胞趋化作用减弱有关。进一步的体内和体外研究证明，室旁核OXT神经元通过OXTR–ERK信号通路抑制小胶质细胞中CXCL3的表达，从而限制中性粒细胞的浸润。相反，注射重组CXCL3则会促进中性粒细胞的聚集，进而加重缺血性损伤。

结论

室旁核OXT神经元通过抑制小胶质细胞分泌CXCL3，进而减少中性粒细胞的趋化作用，从而减轻缺血性中风后的脑损伤。这些结果表明，靶向室旁核OXT神经元及其下游信号通路，具有缓解缺血性中风中免疫介导的损伤的治疗潜力。