综述：靶向脑节律以支持老年认知：健康老龄化、轻度认知障碍及阿尔茨海默病经颅交流电刺激的系统评价与荟萃分析

《GeroScience》：Targeting brain rhythms to support cognition in aging: a systematic review and meta-analysis of tACS across healthy aging, mild cognitive impairment, and Alzheimer’s disease

　　

认知衰退是老龄化面临的主要挑战。经颅交流电刺激（tACS）通过调节神经振荡，可能对认知功能产生促进作用。鉴于老年期tACS研究存在较大变异，研究人员开展了首个针对60岁及以上老年人群的荟萃分析，以估计tACS对认知功能的合并效应，并判断方案参数是否能够解释结局的变异性。研究人员检索了Medline/PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov数据库（截至2025年9月17日），纳入了考察tACS对≥60岁成人认知功能影响的研究，包括健康老龄化、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）人群。采用Cochrane随机试验偏倚风险工具第2版（RoB 2）和非随机研究偏倚风险评价工具（ROBINS-I）评估偏倚风险。采用Hedges' g进行随机效应荟萃分析，并通过敏感性分析处理异常值和异质性。最终纳入22项研究（n = 826名受试者）。主要荟萃分析显示，tACS对认知功能具有显著的中等程度效应（g = 0.70，95% CI 0.38–1.02），但异质性较高（I² = 88.5%）。排除一项有影响的异常值后，得到更为保守和稳定的估计值（g = 0.55，95% CI 0.39–0.70，I² = 47.1%）。亚组分析显示，MCI亚组具有同质性效应（g = 0.59，I² = 0%）。记忆是最具反应性的认知域。元回归分析未能识别出结局与特定刺激参数之间的显著关联。tACS与老年人群的认知结局改善相关，其中MCI个体的记忆改善证据最为一致。然而，健康老年人和AD患者的研究结果变异性较大，需在存在显著方法学异质性的背景下加以解读。总体而言，合并估计值反映的是不同人群和干预方案的平均效应，而非单一的、临床统一的效应。未来研究应优先采用标准化的剂量-反应方案，以支持临床转化。

本研究为一项遵循PRISMA指南的系统评价与荟萃分析，旨在综合tACS对老年人群认知功能的影响效应，并检验预设的变异来源。研究纳入标准限定为：受试者年龄≥60岁，考察tACS对至少一项认知结局（如记忆、注意或执行功能）的影响，采用经过验证的测评工具；涵盖认知健康个体、依据 established 标准（如Petersen标准、DSM-5或NIA-AA）诊断的MCI患者，以及依据NIA-AA、DSM-5或ICD-10框架诊断的轻中度AD患者；研究设计包括被试间和被试内设计，对照条件可为假刺激、无干预或认知训练等替代对照条件。

检索策略与筛选流程

研究人员于2025年1月31日检索Embase数据库，于2025年2月1日检索MEDLINE/PubMed、Cochrane Library和ClinicalTriains.gov数据库，并于2025年9月17日更新检索。检索策略结合受控词汇与自由词，核心检索词包括"transcranial alternating current stimulation""tACS""cognitive function""memory""attention""executive function""mild cognitive impairment""Alzheimer's disease"及老龄化相关术语。仅纳入英文文献，未应用其他语言或出版类型过滤器。除数据库检索外，还对相关系统评价的参考文献进行了手工检索。筛选过程由两名研究者独立完成，首先排除明显不相关的文献，随后对剩余文献进行全文评估；数据提取由一名研究者执行，另有两名研究者独立复核。

偏倚风险评估与效应量计算

采用RoB 2工具评估随机化研究的偏倚风险，采用RoB 2扩展版评估交叉试验，采用ROBINS-I工具评估非随机化研究。为处理非独立数据问题，预设了严格规则：当同一出版物报告多个独立样本实验时，每个实验作为独立数据集纳入；当多重比较来自同一样本时，仅保留一项用于主要汇总分析；当研究包含多个主动刺激组时，优先选择与综述问题最匹配的比较（主动tACSvs.最适当的假刺激或对照条件）；当研究报告多个认知结局时，选取最能代表研究主要认知目标的单一指数结局。效应量计算采用标准化均数差（SMD），先计算Cohen's d，再校正为小样本偏倚校正后的Hedges' g。对于被试间设计，采用合并标准差计算Cohen's d；对于被试内设计（交叉设计），采用配对样本标准化均数差异公式，并设相关系数r = 0.5。当关键统计参数不可用时，联系原作者获取缺失信息，必要时使用WebPlotDigitizer数字化图形数据。

主要结果与敏感性分析

共纳入22项研究（23项实验，n = 826）。在效应量估计方面，19项可估计比较中，研究级点估计值倾向于tACS有效，3项为无效结果，1项因数据不足无法估计（Zanto等，2021）。效应量范围为g = 0.01至3.88。主要随机效应荟萃分析显示，tACS对认知功能具有显著总体效应（g = 0.70，95% CI 0.38–1.02），但伴随高异质性（I² = 88.5%，τ² = 0.495）。影响诊断识别出Diedrich等（2024b）为一项不成比例的有影响研究（g = 3.88，studentized残差 = 7.81，Cook距离 = 0.868，DFBETAs = 1.96）。排除该异常值后，汇总估计值减弱但仍具显著性（g = 0.55，95% CI 0.39–0.70），异质性降至中等水平（I² = 47.1%，τ² = 0.056）。在假设被试内相关系数r = 0.3、0.5和0.7的敏感性分析中，结果保持实质性相似。

亚组分析显示，健康老年人亚组的汇总效应为g = 0.83（95% CI 0.11–1.55，k = 11，I² = 94.9%）；MCI亚组显示中等程度、精确的阳性效应（g = 0.59，95% CI 0.32–0.87，k = 4，I² = 0.0%）；AD亚组的汇总估计为g = 0.50（95% CI ?0.09–1.09，k = 4，I² = 62.2%）。在健康老年人亚组中，排除有影响异常值后，汇总估计明显减弱但仍为阳性。

调节变量分析（元回归）

单变量元回归未能识别效应量与以下因素之间的显著关联：人群类型（健康vs.临床）、结局评估时机（在线vs.离线）、计算建模的使用、theta频段刺激以及个体化频率调谐（所有p ≥ 0.147）。残余异质性仍然显著（I² ≈ 88%，τ² ≈ 0.48–0.51），调节变量最多解释约5%的组间变异。排除异常值后，上述调节变量仍无显著关联（所有p ≥ 0.309），残余异质性降至中等水平（I² ≈ 45–50%）。这些结果应谨慎解读，表明现有调节分析检验力有限，尚不足以解释研究间差异。

小样本效应与发表偏倚评估

排除异常值模型中（k = 21），Egger检验（z = 0.32，p = 0.751）和Begg检验（τ = 0.09，p = 0.585）均无显著性；剪补法未插补任何研究，汇总效应仍为Hedges' g = 0.55（95% CI 0.39–0.70，I² = 47%）。包含异常值时结果类似。未检测到小样本效应或发表偏倚的统计学证据。

研究特征与刺激性参数

纳入研究在方法学和受试者特征方面呈现显著变异。试验设计涵盖随机对照设计、交叉设计和伪随机化格式。样本涵盖健康老年人、主观认知下降、MCI和AD患者，样本量从探索性小队列到较大多中心研究不等。刺激方案同样异质性显著：频率范围从固定theta频段（4–8 Hz）和gamma频段（40 Hz）到基于电生理标志物的个体化调谐；应用方式从单次干预到长达40次的训练方案；单次持续时间16–60分钟；电极 placements 靶向双侧前额叶皮层、顶叶区域、颞叶和海马网络等。电流强度多集中在1.5–3.0 mA（峰-峰），累积暴露量从短程试验到>1000分钟不等。Tang等（2024）例外地采用了15 mA、60分钟、每日两次、连续15天（30次）的方案，因强度和暴露量显著更高，所有干预均在住院条件下进行持续监测。电极几何形态和 montages 同样多样，包括盐水海绵垫（常约5×7 cm）、整合于EEG帽的Ag/AgCl电极、高定义阵列（如8×1环形配置）以及同心环布局。靶向方法和平台亦存在差异，多数 placements 参照10–20系统，部分采用MRI引导无框架神经导航或EEG信息坐标。

讨论

该荟萃分析表明tACS可能与老年人群的认知获益相关，但总体估计需谨慎解读，鉴于研究间存在显著异质性。包含异常值的主要模型可能受Diedrich等（2024b）的过度影响，排除异常值后的敏感性模型则提供了更为保守和临床可解释的当前证据总结（g = 0.55，95% CI 0.39–0.70，I² = 47.1%）。在健康老年人中，效应总体为阳性但变异性大，可能反映任务敏感性、方案异质性、小样本量及高功能队列的天花板效应。MCI亚组显示中等程度效应且无异质性（I² = 0%），尽管基于少量研究；AD亚组估计值较不精确，置信区间跨越无效线。记忆域似乎对tACS最为敏感，尤其是情景记忆和工作记忆，而执行功能改善较小且变异性大，全局认知变化一般较 modest。

tACS的认知获益可能源于其通过多种机制调节神经活动的能力。核心原理在于弱电流改变神经元膜极化，偏置动作电位时序以增强与刺激节律的神经同步化。然而，个体解剖因素尤其是皮层脑回化程度显著影响这一过程——复杂的皮层折叠导致电场方向与锥体神经元相对角度产生变化，可在同一靶区内产生相反的过极化和去极化效应，这是刺激结局个体间变异的重要来源。反复的tACS疗程还可能通过NMDA受体介导的 spike-timing-dependent plasticity 诱导持久性认知改变。在临床队列中，tACS还可能通过减轻疾病病理本身产生获益，如临床前研究显示长期gamma-tACS可减少淀粉样蛋白-β（Aβ）负荷，归因于增强的小胶质细胞吞噬作用。

尽管tACS展现出前景，实现其全部转化潜力需应对关键局限：研究间高异质性、原始文献报告不一致、方法学严谨性参差（随机化、盲法、携带效应常见顾虑）、以及几乎所有研究缺乏生物标志物确认诊断或测量靶点 engagement。未来研究应优先开展：系统性剂量-反应试验以确立最优刺激参数；开发整合计算建模和神经生理标志物的个体化方案；整合生物标志物以阐明机制并确认人试验中的靶点 engagement；开展纵向长期随访研究以评估效应持久性并指导有效维持方案设计。