《Journal of Neural Transmission》：Why dopamine replacement therapy will stay as a cornerstone in the treatment of Parkinson disease: a personal opinion
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1961年，左旋多巴（levodopa, L-dopa）被引入帕金森病（Parkinson's disease, PD）的治疗。由于运动迟缓（bradykinesia）似乎反映了黑质纹状体多巴胺能神经元的死亡，这一发现在道理上是成立的。迄今为止，左旋多巴联合脱
1961年，左旋多巴（levodopa, L-dopa）被引入帕金森病（Parkinson's disease, PD）的治疗。由于运动迟缓（bradykinesia）似乎反映了黑质纹状体多巴胺能神经元的死亡，这一发现在道理上是成立的。迄今为止，左旋多巴联合脱羧酶抑制剂是PD中最安全、最有效的口服治疗方法。在过去数十年间，与左旋多巴相关的最重要问题——运动波动（motor fluctuations），主要由于其血浆半衰期短所致，已通过加用单胺氧化酶B（monoamine oxidase B, MAO-B）抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyl transferase, COMT）抑制剂和多巴胺受体激动剂而得到改善。目前已有长效左旋多巴制剂可供使用，以降低剂末现象（wearing-off）的发生，并允许每日仅使用2–3片左旋多巴。急救药物如口服可溶性左旋多巴/卡比多巴（levodopa/carbidopa）或舌下阿扑吗啡（apomorphine）已广泛应用，皮下注射左旋多巴/卡比多巴作为一种新型建议指导治疗工具也已出现，以接近生理性持续多巴胺受体刺激（continuous dopamine receptor stimulation），从而实现持久的运动控制。PD治疗中使用的多数物质通过多巴胺能系统发挥作用，金刚烷胺（amantadine）是个例外，其具有抗谷氨酸能（anti-glutamatergic）功能。目前，PD的现代治疗即多巴胺替代治疗（dopamine replacement therapy），且这一状况可能在很长一段时间内持续如此。
**帕金森病的病理机制**
帕金森病（PD）的运动障碍通常被认为是由黑质纹状体系统中产生多巴胺的细胞丢失所致。德国神经病理学家Friedrich Jacob Heinrich Lewy发现了现以其命名的路易小体（Lewy bodies）。Braak及其同事首次描述了路易小体病理在大脑及自主神经系统中的扩散。Borghammer团队进一步描述了路易小体在PD患者体内的分布模式，提出了"体先型"（body first）和"脑先型"（brain first）病理，这解释了不对称性、自主神经功能衰竭的有无、痴呆等临床特征。Polymeropoulos等人首次发现α-突触核蛋白（alpha-synuclein）是PD的主要致病因素，Spillantini等人同年证实路易小体含有病理性α-突触核蛋白。尽管路易/α-突触核蛋白病理广泛分布，但以运动迟缓、静止性震颤和肌强直为特征的运动障碍仍源于黑质多巴胺能神经元变性导致的多巴胺缺失。研究表明，黑质多巴胺能神经元丢失达60%时才会出现运动症状。
**帕金森病的临床诊断**
PD的诊断主要依据临床表现，遵循国际帕金森与运动障碍协会（Movement Disorder Society）指南及德国新指南。诊断需存在运动迟缓，可能伴有肌强直和/或静止性震颤。两项指南均强调，多巴胺替代治疗的阳性反应强烈支持PD诊断。所谓的多巴胺能挑战试验（dopaminergic challenge tests）包括急性左旋多巴挑战试验、急性阿扑吗啡挑战试验和慢性左旋多巴治疗以评估运动症状的改善程度。近期一项纳入这些挑战试验的荟萃分析显示，PD患者对此反应性高，这进一步支持了针对多巴胺能系统进行干预是PD治疗基石的观点。
**帕金森病的治疗**
现代PD治疗主要为多巴胺替代治疗。在药物发展史上，颠茄及后来的抗胆碱能药物是最先改善PD症状（特别是震颤）的物质，但并未针对多巴胺能系统。Ordenstein于1867年报道，使用具有抗胆碱能作用的颠茄治疗PD患者流涎过多可改善静止性震颤。尽管这类物质历史悠久，但由于自主神经系统相关副作用及可能引起精神症状和认知损害，目前在发达国家已很少使用。
1961年左旋多巴的引入是PD治疗最重要的突破。左旋多巴仍是PD治疗的"金标准"，因其可缓解黑质纹状体系统的多巴胺缺乏。加用脱羧酶抑制剂后，左旋多巴的生物利用度提高十倍。世界卫生组织于1977年将左旋多巴-卡比多巴列入基本药物目录。另一种常用的脱羧酶抑制剂为苄丝肼（benserazide）。
近几十年来，左旋多巴的剂型不断改良。可溶性左旋多巴制剂作为水溶液，比片剂或胶囊更快到达小肠，从而产生快速而良好的反应。另一种急救药物为左旋多巴-卡比多巴口腔喷雾剂（CVT-301, Inbrija
?），可绕过常受损的食管-胃-肠道系统，快速可靠地改善运动功能障碍。
缓释左旋多巴/苄丝肼制剂是另一重要改进，可改善夜间运动控制。这是一个重要突破，因为左旋多巴血浆半衰期仅约2小时，而缓释制剂可延长至6小时。更新的研究开发了更长半衰期的左旋多巴制剂，因为常规左旋多巴加用脱羧酶抑制剂可产生脉冲式多巴胺受体刺激而非生理性持续刺激。IPX066（Rytary
?）是其中一种，设计为初始快速吸收后维持稳定血药浓度，以避免峰浓度引起的运动障碍（dyskinesia）和谷浓度引起的运动不能（akinesia）。2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了另一种长效卡比多巴-左旋多巴制剂（IPX2023, Crexont
?），该胶囊因作用时间更长，提供良好的"开期"（on-time），且给药频率低于常规制剂。
针对左旋多巴短半衰期的问题，有多种解决方案。第一种是加用MAO-B抑制剂。雷沙吉兰（rasagiline）目前已替代司来吉（selegiline）广泛使用，可显著增加"开期"时间。其作用机制为抑制内源性（由残留多巴胺神经元产生）和外源性（由外源性左旋多巴转化产生）多巴胺的降解，从而使更多多巴胺、更长时间地刺激多巴胺受体，减少剂末现象等运动波动。拉斯克试验（LARGO study）显示雷沙吉兰与恩他卡朋（entacapone）疗效相当。更新的MAO-B抑制剂沙芬酰胺（safinamide）同时具有抗谷氨酸能作用，可改善左旋多巴疗效。
第二种策略是加用COMT抑制剂。目前有三种可供使用：托卡朋（tolcapone）、恩他卡朋和奥匹卡朋（opicapone）。托卡朋是唯一同时抑制中枢COMT的药物，而恩他卡朋和奥匹卡朋选择性抑制外周（肠道）COMT，通过抑制左旋多巴转化为3-O-甲基多巴（3-O-methyl dopamine），使更多左旋多巴进入大脑。恩他卡朋需随每次左旋多巴剂量加用，而奥匹卡朋多采用晚间单次给药。奥匹卡朋疗效至少与恩他卡朋相当，且无恩他卡朋常见的腹泻和尿液变色等副作用。所有研究均表明，COMT抑制剂通过改善左旋多巴的药代动力学，可减少剂末现象及其他运动波动。
第三种重要工具是多巴胺受体激动剂（dopamine agonists），可直接刺激突触后多巴胺受体。目前主要使用长效非麦角类衍生物，如罗替戈汀贴剂（rotigotine patch）、普拉克索（pramipexole）、罗匹尼罗缓释制剂（ropinirole extended release）和哌罗匹隆（piribedil）。因其持续多巴胺受体刺激作用，通常不引起运动波动，与原有左旋多巴联用可减少左旋多巴剂量并改善运动波动。低剂量左旋多巴联合多巴胺受体激动剂是兼顾疗效与减少副作用的优良方案。
最近，D1/D5选择性多巴胺受体激动剂的旧概念得到复兴。2001年Rascol等人报道了优先作用于D1多巴胺受体的ABT-431，该化合物与左旋多巴疗效相当，但并未减少运动障碍。2026年的两项研究报告了新的多巴胺激动剂塔瓦帕登（tavapadon），选择性刺激D1和D5多巴胺受体，在PD早期和晚期患者中均显示获益，但两项研究均缺乏左旋多巴或已确立的多巴胺激动剂等活性对照。
在晚期PD中，运动波动、跌倒、情绪和认知障碍及自主神经功能障碍是生活质量严重受损的主要原因。部分症状，特别是运动控制，可通过侵入性方法如脑深部电刺激（deep brain stimulation）和各种设备辅助治疗改善。持续多巴胺能治疗最古老的方法是使用阿扑吗啡泵，皮下阿扑吗啡应用可使良好"开期"平均增加约3小时，主要副作用为皮肤刺激。
持续左旋多巴-卡比多巴肠溶凝胶灌注（Olanow et al. 2014）可获得高达4小时"开期"增益。由于输注泵较重，加用恩他卡朋可减小泵体积且疗效相当。更引人注目的新发展是皮下注射左旋多巴-卡比多巴前体药物（foslevodopa-foscarbidopa）的泵输注系统。通过向左旋多巴和卡比多巴添加磷酸基团调节凝胶pH值接近人体皮肤，以改善连续皮下应用的皮肤耐受性。疗效显著，"开期"增益约3小时，皮肤刺激为主要问题。52周研究显示，"开期"不伴麻烦性运动障碍和"关期"（off-time）较基线改善近4小时。2026年预期另一种皮下左旋多巴-卡比多巴制剂（ND0612）将问世，据报道较口服制剂额外增加1.72小时，最常见副作用为皮肤刺激（发生率最高达83%）。
**抗帕金森药物的真实世界数据**
韩国近期一项纳入18,562例患者的研究显示，金刚烷胺是唯一使用的非多巴胺能物质，使用率仅3.8%；所有患者均接受左旋多巴，伴或不伴MAO-B/COMT抑制剂和/或多巴胺受体激动剂。波兰研究中，左旋多巴同样被视为金标准，是最常用的处方药物，其次为多巴胺受体激动剂。在50岁以上患者中，几乎100%使用左旋多巴；多巴胺激动剂更多用于年轻患者。50%的患者接受三种或更多药物，体现了临床医师对单药治疗的谨慎态度。
**非运动症状**
非运动症状也可通过多巴胺替代治疗改善。其反应性可通过询问患者某非运动症状在应用左旋多巴或多巴胺激动剂后的"开期"是否改善来测试。由于多巴胺激动剂对某些多巴胺受体亚型有高于多巴胺本身的亲和力，有时可能更优，如普拉克索因其对D3多巴胺受体的高亲和力，具有优越的抗快感缺失和抗抑郁疗效。
**未来治疗**
多巴胺细胞替代疗法历经起伏，新的人干细胞衍生多巴胺细胞可能是突破口。Sawamoto等人（2025）最近使用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）制备多巴胺能前体细胞，双侧植入7例患者体内。研究声称同种异体iPS细胞衍生多巴胺能前体细胞存活、产生多巴胺且未形成肿瘤，提示安全性和潜在临床获益。
尽管如此，仍有观点指出需要开发非多巴胺能药物，因为部分症状如震颤、冻结步态、跌倒、躯干前屈症（camptocormia）、肌张力障碍、不可预测的运动障碍、认知功能障碍、视觉障碍、直立性低血压、疲劳、情感淡漠和疼痛等，无法通过多巴胺替代治疗很好控制。为应对这些未满足需求，可能需关注根本病因、补充缺乏的神经递质、修复细胞或针对异常α-突触核蛋白并阻止其扩散。
然而，即使这些障碍得以克服，多巴胺替代治疗仍将是基石，因其是最有效的药物且副作用轻微。运动波动是最主要的副作用，因此开发了多种新剂型以改善左旋多巴的短血浆半衰期。现有急救治疗、通过加用COMT和/或MAO-B抑制剂或多巴胺激动剂改善剂末现象及其他运动并发症的选择，以及终端的设备辅助治疗如左旋多巴泵。这些药物均针对多巴胺能系统——PD运动症状的根本病理生理机制造成的功能障碍，因此是当前PD治疗的基石。由于PD的病理生理学特征即黑质多巴胺能神经元多巴胺产生缺失，这一情况在未来不会根本改变，因此不会有比多巴胺替代治疗更优的方案。非多巴胺能治疗效果有限，除改善运动障碍的金刚烷胺外，这些物质使用甚少，疗效无法与多巴胺替代治疗相提并论。正是由于这种多巴胺能"武器库"，帕金森病成为最具可治疗性的神经退行性疾病。
