性连锁解旋酶DDX3X和DDX3Y调控神经元中的G四链体相关应激反应

《Cell Death & Disease》：Sex-linked helicases DDX3X and DDX3Y regulate G-quadruplex-associated stress in neurons

　　

摘要

G四链体（G4s）是一种四链结构的核酸，能够调控几乎所有的依赖核酸的细胞过程。目前，大多数关于G4s的功能研究都集中在癌细胞上。本研究探讨了神经元对喹氟沙星（CX-3543）这种能够稳定G4s的小分子所引发的基因毒性应激的反应。我们发现，喹氟沙星处理会导致神经元出现DNA损伤，且双链断裂多发生在核仁区域。蛋白质组分析显示，喹氟沙星会引发显著的蛋白质变化，影响与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病以及肌萎缩侧索硬化症相关的蛋白网络。在受影响的蛋白质中，编码在X染色体上的G4解旋酶DDX3X的表达水平上升，这促使我们进一步研究了雄性和雌性神经元中的DDX3X及其Y染色体上的同源物DDX3Y。RNA测序结果显示，DDX3X和DDX3Y调控着与DNA损伤反应、炎症、细胞周期调控以及应激相关通路相关的基因网络，且存在明显的性别差异。在人类脑组织中，与年轻个体相比，年长女性的神经元中DDX3X的表达水平及在细胞核中的富集程度更高，而在阿尔茨海默病患者中这一数值更是显著上升。总体而言，这些研究结果表明DDX3X和DDX3Y是G4稳定作用下游神经元应激反应的调节因子，同时它们的表达上升会激活DNA损伤反应基因以及与细胞周期和炎症相关的通路，这说明这些通路的持续激活可能会破坏神经元的稳态。我们的研究为了解神经元中依赖G4的应激机制提供了新的见解，并揭示了可能影响大脑衰老和神经退行性疾病易感性的性别相关通路。