MC3R p.F45S与人类代谢特征的性别差异关联

《Journal of Neuroendocrinology》：Sex-differential associations of MC3R p.F45S with human metabolic profile

　　

肥胖及相关代谢紊乱是全球主要的健康挑战，凸显了理解能量稳态中枢调控的重要性。黑皮质素系统是一个保守的神经回路，调控食物摄入和其他神经内分泌过程。在该系统中，黑皮质素-3受体（MC3R）在啮齿动物模型中调节能量和葡萄糖平衡、身体成分和线性生长，并有证据表明其具有性二态性表达和功能。MC3R是否在人类中发挥类似的性别特异性效应尚不清楚，主要是由于功能缺失（LoF）变异体的罕见性。研究人员分析了来自英国生物银行（UKB）的数据，这是一项包含50万名个体的人群研究，以探究罕见的MC3R LoF变异体rs143321797（p.F45S）的表型后果。使用迄今为止最大的UKB全基因组测序数据集，研究人员进行了全面的表型分析，包括首次对该变异体进行性别分层评估。携带MC3R p.F45S变异体与成人身高和性成熟时间差异相关。尽管该变异体与肥胖或代谢疾病风险增加无关，但携带者表现出改变的脂肪组织分布特征，以相对更大的皮下脂肪沉积为特点。研究人员的发现独立验证了MC3R在人类身高和性成熟中的作用，并确定了之前未报道的与脂肪组织分布的关联。本研究中MC3R p.F45S携带者未出现肥胖或代谢疾病风险增加，加上偏向皮下脂肪的分布，提示MC3R可能通过调节脂肪组织分布而非整体肥胖程度影响代谢健康。

肥胖及2型糖尿病等代谢疾病在全球范围内呈上升趋势，对医疗系统和患者造成沉重负担，凸显了理解能量稳态中枢调控的重要性。黑皮质素系统是整合多脑区信号以调控能量摄入、储存和消耗的核心回路，而黑皮质素-3受体（MC3R）作为其中的关键组分，发挥能量稳态调节器的作用，负责在代谢压力下将热量导向能量储存（如脂肪组织沉积）或能量需求过程（如生长和繁殖）。尽管啮齿动物研究已表明MC3R在能量平衡、葡萄糖稳态、体成分和线性生长中具有性二态性表达与功能，但在人类中，由于功能缺失（LoF）变异体的罕见性，MC3R是否发挥类似性别特异性效应尚不明确。阐明这些差异对于理解该受体在人类生理中的作用以及MC3R靶向疗法的开发与应用至关重要。为此，研究人员利用英国生物银行（UKB）的全基因组测序（WGS）数据，对MC3R LoF变异体rs143321797（p.F45S）的表型影响进行了系统分析，重点关注性别差异。

研究人员从UKB WGS数据集（~500,000名参与者）中，筛选出具有预测有害（SIFT 0–0.05，PolyPhen 0.98–1）且体外cAMP信号缺失的MC3R变异体，最终纳入等位基因频率为0.0675%的p.F45S变异体。分析基于377,455名欧洲遗传背景无关个体（45%男性，55%女性），其中510名为杂合携带者（278名女性，232名男性）。采用线性回归和逻辑回归模型，校正遗传性别、年龄及40个主成分，并进行Bonferroni多重检验校正。部分蛋白组学分析额外校正了招募中心、测序批次、禁食时间和采血时间。研究还引入变异体-性别交互项以检测性别特异性效应，并使用±4标准差剔除异常值，对部分变量进行对数或逆正态转换。脂肪/瘦肉质量采用双能X线吸收测定法（DEXA）和生物电阻抗分析（BIA）结合验证方程转换。

**3.1 MC3R p.F45S延迟青春期并影响成人身高**
通过回归分析发现，p.F45S变异体与女性初潮延迟6.05个月（Bonferroni校正后p = 5.78 × 10^?7）及男性面部毛发生长推迟（比值比1.58，p = 0.006）显著相关。携带者成人立高减少1.28 cm，坐高减少0.7 cm。性别分层显示，男性身高减少主要源自躯干长度（-1 cm），女性则主要源自腿长（-0.88 cm），且男性躯干-腿长比名义降低。变异体-性别交互项仅对躯干-腿长比有名义显著效应。胰岛素样生长因子1（IGF1）及其结合蛋白（IGFBP1-4,6,7）中仅IGFBP6名义减少（多重检验后不显著）。

**3.2 p.F45S与能量平衡参数的性别特异性关联**
整体分析中，携带者去脂体重指数/体重指数（ALM:BMI）名义降低，报告碳水化合物摄入增加3.4%，循环饱和脂肪酸降低0.3%，但脂肪/瘦体重比、脂肪分布、脂联素、糖化血红蛋白（HbA₁c）及炎症标志物无显著差异。性别分层显示，男性携带者脂肪/瘦体重比名义增加，脂肪分布偏向皮下（皮下脂肪组织/内脏脂肪组织（SCAT/VAT）比例增加），循环饱和脂肪酸显著降低0.55%，瘦素和蔗糖摄入名义降低；女性携带者仅碳水化合物摄入显著增加5%。变异体-性别交互分析显示男性携带者瘦素和饱和脂肪酸水平低于女性（未校正p < 0.05）。进一步多变量分析表明，随总脂肪质量增加，携带者皮下脂肪积累显著多于内脏脂肪（图2E），且携带者中较高的SCAT/VAT比例与较低循环饱和脂肪酸浓度名义相关（图2D），而HbA₁c水平无变化（图S1b）。

**3.3 MC3R p.F45S既不保护也不增加代谢疾病风险**
逻辑和线性回归分析显示，该变异体与肥胖、非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病及妊娠糖尿病的诊断概率或发病年龄均无显著关联（图3）。

**讨论与结论**
这些结果独立验证了MC3R在人类线性生长和性成熟中的作用，并首次报道了MC3R p.F45S携带者具有更有利的脂肪分布特征（偏向皮下脂肪沉积）。该特征可能解释为何携带者无肥胖或代谢疾病风险增加，且HbA₁c水平与野生型个体相当。尽管啮齿动物研究显示MC3R在代谢挑战下存在性别特异性表型，但本研究中性别交互效应在多重检验后未达显著，提示基线条件下男女携带者表型差异较小，未来研究应在代谢应激环境下探索。局限性包括变异低频性（仅510名杂合子）可能漏检微小效应，以及缺乏纯合子数据。

总体而言，这些发现验证了先前报道的MC3R在人类线性生长和性成熟中的作用^3,20。研究人员进一步表明，MC3R功能紊乱对基础表型的代谢效应在啮齿类和人类中大致保守，支持小鼠模型用于代谢研究的转化价值。多变量分析进一步揭示了MC3R p.F45S携带者中更有利的脂肪分布特征，即优先皮下沉积。在多重检验校正后，研究人员的分析未检测到p.F45S变异的任何统计学显著的性别依赖效应。然而，啮齿动物研究已证明在代谢挑战下存在性别特异性表型，这一背景在当前分析中无法评估，但值得在未来研究中探索。