综述：NMDA受体依赖的结构可塑性将早期生活压力与持续性攻击行为联系起来

《Neurobiology of Stress》：NMDA receptor–dependent structural plasticity links early life stress to persistent aggression

　　

早期生活压力（early life stress, ELS）是反应性和病理性攻击行为的主要风险因素，且这种影响可在原始应激暴露后持续存在。在跨物种研究中，ELS在调节社会行为和攻击行为的神经回路中产生持久改变，然而稳定这些变化的分子、结构和回路机制仍不明确。新兴证据提示，攻击回路中N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）依赖的结构可塑性是将早期逆境与持续性攻击行为联系起来的机制。在本综述中，研究人员提出一种假设驱动的叙述，综合临床、尸检、影像学和临床前证据，为未来研究定义一个可检验的框架。研究人员重点关注ELS如何可能招募NMDAR信号以重塑攻击回路内的兴奋性连接，特别强调后腹内侧杏仁核（posterior ventral medial amygdala, MeApv）到腹外侧下丘脑腹内侧核（ventrolateral ventromedial hypothalamus, VmHvl）通路。在该通路中，临床前研究表明ELS增加树突棘密度，促进兴奋性树突干突触形成，并将突触输入偏向于预测对神经元放电产生更强效应的近端树突位置。研究人员提出，这种位置特异性重塑可能增加回路兴奋性，从而降低攻击反应阈值。研究人员进一步探讨靶向NMDAR依赖性可塑性的转化潜力，重点关注临床上可用的拮抗剂氯胺酮（ketamine）和美金刚（memantine）。通过整合分子、结构、回路和临床视角，研究人员提出NMDAR对突触形成和定位的控制代表一种合理的机制，ELS通过该机制持久地偏向调节攻击行为的神经回路。靶向这些过程可能为减少ELS后的病理性攻击行为提供新策略。

1. 引言：早期生活压力、攻击行为与神经回路适应
童年代表神经可塑性增强的时期，环境经历在此期间对大脑发育产生不成比例且持久的影响。不良童年经历——包括虐待、忽视和暴露于暴力——非常普遍，且与长期精神易感性密切相关。早期生活压力（ELS）最显著且对社会影响最大的后果之一是病理性攻击行为的持续增加，通常被描述为“暴力循环”。与此框架一致，暴露于童年虐待的个体在后期生活中表现出显著更高的反应性和冲动性攻击行为，暴力犯罪和再犯率升高。一个核心挑战是理解发育过程中短暂的应激暴露如何产生持久改变，从而将神经回路偏向攻击行为。经验依赖性突触可塑性提供了一种机制，通过该机制压力可迅速改变回路功能，改变应激和攻击相关通路中兴奋性输入的强度。然而，持久的行为改变可能需要更长时间尺度上稳定这些功能改变的机制。新兴证据表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）依赖的结构可塑性可通过改变树突棘密度和形态、突触数量和大小以及突触沿树突的空间组织来稳定这些突触和回路变化。这种结构重塑可能稳定应激诱导的回路兴奋性增加，从而在初始应激暴露结束后长期降低攻击反应阈值。在本综述中，研究人员综合临床、尸检、回路和啮齿动物证据，提出一个可检验框架，ELS通过该框架在攻击相关回路中参与NMDAR依赖的结构可塑性，产生兴奋性连接的持久且位置特异性改变，从而将行为反应偏向攻击行为。虽然ELS在全脑范围内诱导广泛且异质性的效应，但研究人员特别关注这些机制如何在确定的攻击通路中运作，尤其强调后腹内侧杏仁核（MeApv）到腹外侧下丘脑腹内侧核（VmHvl）通路。

2. ELS诱导的攻击回路结构可塑性
早期生活压力在调节攻击及相关行为的社会回路的神经结构上诱导持久改变。虽然这些效应广泛存在，但前额叶-杏仁核和杏仁核-下丘脑通路中的一组结构改变似乎与压力诱导的攻击行为特别相关。在人类和啮齿动物研究中，ELS一致地改变这些回路中的连接、树突结构和突触组织，提示压力将行为偏向攻击行为的保守机制。本综述重点关注压力促进适应不良攻击行为的作用，定义为持久、调节不良、与诱发刺激不成比例或在典型社会背景外表达的攻击行为。然而，压力诱导的攻击行为也可服务于与防御、竞争或领地相关的适应功能。因此，并非所有由压力引起的攻击行为增加都是病态的。研究ELS诱导的结构可塑性如何改变回路功能，可能提供识别偏向适应攻击向更持久且调节不良形式攻击的机制的框架。

2.1. ELS诱导回路重塑的人类研究
ELS诱导突触重塑的直接证据在人类中仍然有限，因为突触结构无法在活体个体中直接测量。然而，尸检研究表明ELS与行为调节和攻击相关区域中树突和棘结构的改变相关。在ELS和创伤后应激障碍（PTSD）病史个体的前额叶皮层（PFC）中观察到成熟树突棘减少，而海马棘密度与终身应激暴露呈负相关。这些发现与显示前额叶和边缘区域灰质减少的体积成像研究一致，并共同提示ELS可能诱导结构改变，从而损害对参与攻击的应激反应回路的调节控制。补充这些发现，弥散张量成像（DTI）研究表明ELS与连接PFC和杏仁核的白质通路改变相关。最一致受影响的束之一是钩束，它连接腹侧前额叶区域与杏仁核——情绪反应调节的关键节点。暴露于童年虐待的个体中该束的分数各向异性经常降低，并且这些改变与特质愤怒和攻击行为增加相关。此类发现表明调节和威胁处理区域之间的结构连接受损可能导致去抑制的攻击反应。功能磁共振成像（fMRI）研究进一步证明ELS改变这些回路内的活动和连接。高ELS暴露个体表现出对情绪刺激的杏仁核反应性增强，以及杏仁核与内侧PFC（mPFC）之间的功能耦合降低。重要的是，童年逆境儿童中杏仁核-mPFC连接的降低与攻击性和冲动性增加相关，这与自上而下控制减弱允许过度的威胁反应和反应性攻击的模型一致。默认模式网络内的异常功能连接也与经历童年虐待个体的攻击行为相关，并且默认模式网络连接增加可预测经历ELS个体的品行问题。总之，这些研究表明ELS改变情绪调节和攻击回路内的连接。然而，这些影像学发现应谨慎解释。弥散张量成像和fMRI可以识别白质组织、区域活动和功能连接的大尺度差异，但无法确定ELS是否产生突触水平的结构重塑。弥散张量成像测量组织内的水扩散，可受白质组织的多种特征影响，而fMRI直接测量血氧水平依赖性活动而非神经元或突触结构。因此，这些研究提供了ELS后回路水平改变的证据，但未直接证明突触重塑。这一局限性强调了将人类影像学发现与尸检研究和啮齿动物模型机制性工作整合的重要性。

2.2. ELS诱导结构可塑性的啮齿动物模型
啮齿动物模型提供直接证据表明ELS在确定的攻击回路内诱导结构重塑。一个特别明确的底物是MeApv-VmHvl通路，该通路在攻击行为的经验依赖性升级中起核心作用。暴露于早期应激源（如慢性社会隔离和足部电击）的动物在MeApv-VmHvl通路中表现出树突棘密度增加。这些结构变化与兴奋性突触传递增强和攻击行为增加相关，提示ELS通过协调的结构和功能可塑性促进攻击行为。补充证据表明，激活MeA内抑制性生长抑素表达神经元可减少ELS后的攻击行为并挽救社交缺陷，进一步支持兴奋性MeA信号在应激诱导的行为适应中的作用。尽管MeApv-VmHvl通路提供了ELS诱导的结构重塑与攻击行为相关的最清晰例子之一，但应激相关的攻击行为可能源自更广泛互连回路网络的适应。青春期前后应激、青少年社会隔离和创伤性应激的研究提示前额叶-杏仁核通路在持久攻击行为中的作用。青春期前后应激导致杏仁核内过度活跃、眶额叶活动减少和异常攻击行为，与眶额叶调节杏仁核功能受损一致。类似地，青少年社会隔离与攻击行为期间前额叶锥体神经元活动减少和基底外侧杏仁核主神经元兴奋性增加相关，提示回路平衡向杏仁核驱动反应转变。额外证据涉及下丘脑、终纹床核（BNST）和海马通路在应激相关攻击行为中的作用。社会隔离诱导的攻击行为与谷氨酸能后杏仁核-VmHvl通路内AMPA受体依赖性传递增强相关，该通路促进攻击行为。类似地，创伤性应激增强MeApv-BNST投射，并且在该通路中实验诱导突触增强足以增加攻击行为。应激诱导的攻击行为还与通过下丘脑通路增强腹侧海马信号相关，进一步支持分布式边缘-下丘脑网络参与攻击行为。尽管这些研究主要检查突触可塑性，但此类变化被认为有助于结构重塑的诱导和稳定。总之，这项工作表明应激诱导的攻击行为反映了皮质边缘、扩展杏仁核、海马和下丘脑回路中的可塑性。然而，这些通路内的结构重塑是否直接导致持久攻击行为仍大部分未解决，使得MeApv-VmHvl通路成为研究NMDAR依赖性结构可塑性如何导致长期攻击行为的特别有价值的模型。重要的是，ELS的行为后果可能因性别而异。在我们的工作中，青春期暴露于慢性社会隔离和足部电击的雄性小鼠表现出持久的攻击行为增加，而暴露于类似应激源的雌性小鼠未表现出攻击行为增加。扩展这些观察，其他研究发现青少年社会隔离增加雄性攻击行为，而雌性表现出社交行为改变而非攻击行为增加。这些发现表明ELS可产生性别特异性行为结果，提出压力在雄性和雌性中参与不同回路重塑模式的可能性。这些不同行为结果的一个可能解释是压力在雄性和雌性中参与不同模式的结构重塑。早期生活压力增加青春期雌性大鼠边缘下皮层树突分支和棘密度，而在雄性中未产生或产生很少可比的结构变化。产前和慢性应激后也报告了类似的性别依赖性效应，在雄性和雌性的前额叶皮层和海马中产生不同的树突重塑模式。总之，这些发现表明发育性压力不跨性别参与统一的结构可塑性模式。相反，压力可能在雄性和雌性中招募不同形式的回路重塑，可能导致ELS后不同的行为结果。综合来看，这些研究表明ELS在多个脑区诱导结构可塑性。新兴发现表明应激诱导的行为适应可能反映分布式神经回路中的可塑性，其中MeApv-VmHvl通路提供一些最直接的证据将结构重塑与持久攻击行为联系起来。

3. 攻击回路中结构可塑性的NMDAR依赖性机制
短暂应激暴露产生持久结构重塑的机制仍不完全清楚。在候选机制中，NMDAR由于其在活动依赖性回路修饰中的核心作用，特别适合将应激暴露与突触和结构可塑性的长期变化联系起来。在攻击回路中，NMDAR激活可能提供应激暴露与长期回路重塑之间的关键分子联系。

3.1. NMDAR在结构可塑性中的作用
活动依赖性突触和结构可塑性高度依赖于通过NMDAR的信号传导。与AMPA受体不同，NMDAR需要谷氨酸结合和突触后去极化才能激活，使其作为分子符合检测器，将神经元活动与长期回路修饰联系起来。在结构水平上，NMDAR激活通过控制肌动蛋白重塑的钙依赖性信号通路调节树突棘动力学。强激活促进棘生长和突触稳定，而较弱或长时间信号可驱动棘收缩或消除。破坏NMDAR信号会损害这些过程，导致突触不稳定和丢失，强调其在维持和重塑兴奋性连接中的基本作用。

3.2. ELS后攻击回路中的NMDAR依赖性可塑性
NMDAR依赖性可塑性已成为将经验与攻击相关回路中长期变化联系起来的关键机制。在应激和获胜者效应模型中，攻击行为的持久增加与下丘脑攻击通路内的NMDAR依赖性增强和结构重塑相关。我们实验室的工作表明，先前的攻击经验通过NMDAR依赖性长时程增强增强MeApv-VmHvl通路中的突触强度。在该通路中，光遗传诱导LTP足以增加攻击行为，而NMDAR阻断阻止LTP诱导的攻击行为增加，提供直接证据表明NMDAR依赖性突触可塑性可驱动攻击行为的持久变化。补充这些发现，ELS也在MeApv-VmHvl通路内诱导结构重塑，包括树突棘密度增加和树突干突触形成。应激暴露期间药理学阻断NMDARs可防止这些结构变化，表明NMDAR激活是应激诱导的攻击回路重塑所必需的。总之，来自应激和获胜者效应模型的证据支持NMDAR依赖性结构重塑在持久攻击行为中的作用。

3.3. ELS后NMDAR依赖性可塑性的区域特异性
更广泛的ELS研究提供了重要的机制见解，了解NMDAR依赖性可塑性如何跨神经回路失调。早期生活压力改变海马、PFC和杏仁核中NMDAR介导的结构可塑性，但这些效应具有区域特异性。在海马和PFC中，压力通常诱导树突萎缩和棘丢失，而在杏仁核中，ELS促进树突生长和突触形成。这些相反的结构效应突出了应激诱导可塑性的区域特异性。与该更广泛原则一致，压力也产生NMDAR亚基组成的区域特异性变化，这可能影响可塑性如何被诱导、稳定或受回路约束。在典型发育过程中，含GluN2B的受体早期占优势并支持延长的钙信号和增强的突触可塑性，而成熟伴随着向GluN2A主导受体的转变，促进更快的信号动力学和突触稳定。在慢性应激条件下，在多个脑区报告了NMDAR亚基组成的改变。GluN2B主导的受体谱可在杏仁核和海马等区域维持或重新引入，延长高度可塑状态，促进突触强化和回路过度兴奋。相反，在PFC中，应激诱导的向GluN2A主导的转变可能过早稳定突触并限制适应性可塑性。在攻击相关回路中，NMDAR亚基组成的此类变化可能偏向应激诱导结构可塑性的诱导和稳定，可能促成ELS后持久的攻击行为。这些观察表明NMDAR依赖性可塑性不仅可能影响结构重塑的程度，还可能影响攻击回路内兴奋性连接的具体组织。因此，理解压力如何塑造这些回路的结构架构对于将分子可塑性与持久行为改变联系起来至关重要。

4. 攻击回路中NMDAR依赖性可塑性的结构组织
早期生活压力诱导的NMDAR失调不仅可能通过改变突触数量，还可能通过改变突触输入沿树突的空间组织来重塑兴奋性回路。这种区别对神经元如何整合输入和产生输出具有重要功能后果，特别是在攻击相关回路中。传统上，兴奋性突触被认为主要发生在树突棘上，而树突干更常与抑制性输入相关。然而，近期证据表明兴奋性突触也可直接形成于树突干上，这些突触已在多个脑区和实验背景下被记录。重要的是，应激经历可促进兴奋性树突干突触的形成。例如，急性应激增加内侧前额叶皮层中兴奋性树突干突触数量，表明应激诱导的突触形成不限于树突棘。在功能上，棘突触和干突触在影响神经元活动方面不同。树突棘隔离电和生化信号，而干突触直接接触树突干，可能施加更强的局部去极化效应。此外，位于更靠近胞体的突触（如近端棘）在驱动动作电位生成方面比远端输入更有效。因此，突触沿树突的空间分布可强烈影响兴奋性输入对神经元放电的影响。

4.1. ELS后攻击回路中突触位置的NMDAR依赖性重塑
我们实验室近期的工作表明，ELS改变MeApv-VmHvl攻击回路内兴奋性连接的多个结构特征。基于足部电击的ELS增加树突棘密度和直接形成于树突干上的兴奋性突触数量。因此，ELS似乎影响该通路中的突触数量和突触位置。由于干突触绕过棘的区室化，它们的形成可能对兴奋性输入如何在回路内整合产生重要后果。这种结构重塑依赖于应激暴露期间NMDAR的激活，因为用MK-801进行药理学阻断可阻止棘和干突触的形成。除了增加突触数量外，ELS似乎还通过将棘突触偏向对神经元输出具有更大预测影响的树突区域来改变突触定位。在MeApv-VmHvl通路中，压力优先增加近端树突棘密度，而保持远端棘群体相对不变。由于近端输入在向胞体传播时衰减较少，且干突触直接接触树突干而非棘区室，这些发现表明ELS将兴奋性输入重新分布到预测对神经元放电施加更强控制的位点。这些发现表明，仅突触数量的变化可能无法完全捕捉应激诱导可塑性的功能后果。未来研究需要确定增加突触数量、干突触形成和兴奋性输入重新分布对应激诱导攻击行为的相对贡献。

4.2. 功能含义：结构可塑性作为ELS后持久攻击行为的机制
应激诱导的突触类型和位置变化提供了一个结构框架，用于理解ELS如何改变攻击回路。通过将突触重新分布到对神经元输出影响更大的位置，ELS可能将这些回路转向更持久兴奋且调节不良的状态。在MeApv-VmHvl通路中，这种重新分布预计增强对社会刺激的神经元反应性，从而增加攻击反应的可能性。总之，这些发现支持一个模型，其中ELS促进位置特异性、NMDAR依赖的结构可塑性，具有改变攻击回路功能输出的潜力。通过在预测对神经元放电施加更大影响的位点增加兴奋性连接，应激诱导的重塑可能增强对社会经验的反应性，并促进攻击行为的持久变化。

5. NMDAR拮抗剂与应激诱导可塑性的调节：临床意义
由于NMDAR依赖性结构可塑性可能促成ELS后攻击回路的持久重塑，这些受体的药理学调节对于治疗应激相关攻击行为具有潜在相关性。临床证据表明NMDAR拮抗剂如氯胺酮和美金刚可在某些人群中减少与病理性攻击行为相关的症状。临床前研究进一步表明，这些效应可能涉及对应激诱导的突触结构和回路功能变化的调节。

5.1. NMDAR拮抗剂在应激相关疾病中的治疗潜力
PTSD常与易怒、愤怒、夸大的防御反应和反应性攻击行为增加相关，特别是在感知到威胁或挑衅时。这些行为被认为源于慢性过度警觉、威胁处理失调和创伤性应激暴露后的情绪调节障碍，其中反应性和防御性攻击行为尤其与过度警觉症状群（包括惊跳反应增强、睡眠中断、易怒和持续生理激活）相关。临床上，氯胺酮已成为治疗PTSD症状（包括过度警觉、反应性和攻击行为）的一种有希望的干预措施。Feder及其同事的一项里程碑式研究表明，单次亚麻醉剂量氯胺酮输注在24小时内显著减少PTSD症状，包括闯入、回避和过度警觉/反应性的下降。使用重复剂量方案的后续研究报告了更持续的治疗效果，症状改善与已建立的创伤聚焦心理治疗相当。重要的是，长期氯胺酮治疗后的PTSD症状改善与腹内侧PFC和杏仁核之间功能连接增加相关。鉴于该通路在攻击和威胁反应自上而下调节中的作用，这些发现表明氯胺酮可能影响攻击回路内的功能平衡。尽管功能连接不直接测量结构重塑，但观察到的改变与临床前模型中观察到的氯胺酮诱导的突触重塑一致。例如，氯胺酮已被证明可恢复PFC和海马中应激诱导的突触缺陷，并促进小鼠中与行为恢复相关的突触重塑。总之，这些发现提出氯胺酮部分通过调节突触和结构可塑性影响应激敏感回路的可能性。其他患者群体中新兴的临床证据进一步支持氯胺酮在调节攻击行为中的作用。病例报告和纵向临床研究表明，亚麻醉氯胺酮治疗可减少严重的暴怒发作和攻击相关症状，特别是在儿科人群中。对这些发现的解释必须考虑较高剂量下可能出现的镇静和精神效应，以及氯胺酮的非选择性药理学。除了NMDARs，氯胺酮已被报告与血清素能系统相互作用，包括5-HT₂受体，这些受体与血清素能致幻剂的精神活性效应相关，也与氯胺酮的精神作用相关。然而，这里讨论的研究使用了不产生明显镇静或显著知觉障碍的亚麻醉剂量方案。这些发现表明氯胺酮的治疗效果不仅归因于其急性镇静或精神活性效应。美金刚是一种较低亲和力的NMDAR拮抗剂，在减少与阿尔茨海默病和痴呆相关的攻击和激越方面有效，也显示出治疗PTSD的希望。开放标签研究报告核心PTSD症状（包括过度警觉、回避和认知障碍）的改善。这些临床效应与美金刚可修饰海马和前额叶回路中应激相关行为结果和突触可塑性标记物的临床前证据一致。

5.2. 靶向NMDAR依赖性可塑性的转化意义
与主要急性抑制行为输出的传统抗攻击治疗不同，NMDAR靶向干预可能通过调节潜在的回路可塑性来改变应激诱导行为表型的持久性。由于NMDARs是突触和结构可塑性的主要调节因子，在应激暴露期间或之后调节NMDAR信号理论上可限制应激诱导回路变化的形成，或在应激发生后促进适应性重塑。因此，靶向NMDAR依赖性可塑性的干预可能最终提供一种方法，以修改导致ELS后持久攻击行为的潜在回路异常。尽管有这种治疗潜力，但NMDAR拮抗剂不应被视为机制上可互换的。尽管氯胺酮和美金刚都阻断NMDARs，但它们在药理学特性上有所不同，这些差异可能促成应激暴露后不同的行为效应。这种药理学多样性可能在应激诱导攻击行为中特别相关，其中治疗效果似乎高度依赖时间和行为背景。例如，在我们的创伤性应激模型中，应激期间施用的氯胺酮增强后续过度的反应性攻击行为，而美金刚防止这种增加，表明这些药物可能差异性地影响应激诱导的回路重塑。一种可能的解释是氯胺酮在应激期间的作用并非仅通过NMDAR阻断介导。氯胺酮可增加AMPA受体介导的兴奋性信号并参与BDNF/TrkB、mTOR和突触发生相关通路。当在应激相关回路活动增强期间施用时，这些促进可塑性的效应理论上可促进攻击相关回路的持久重塑。相比之下，当氯胺酮在应激暴露后施用时，相同的促进可塑性效应可能产生非常不同的结果。在此背景下，氯胺酮可能转而支持调节回路（包括前额网络）的恢复或适应性重塑。与这种可能性一致，氯胺酮已被证明可逆转应激诱导的棘丢失并恢复前额微回路内的协调活动。这些发现强调了一个重要的转化考虑：NMDAR靶向干预的效果可能高度依赖治疗是在应激暴露期间还是之后进行。应激期间施用的干预可能驱动异常形式的回路重塑，加剧行为病理，而应激后干预可能转而促进调节网络内的适应性重塑。这种区别对于氯胺酮可能特别重要，当其促进可塑性的效应可在应激和攻击相关回路强烈激活时促进驱动攻击的重塑，但在应激暴露后施用时支持恢复。因此，未来研究在评估治疗潜力时应同时考虑干预相对于应激暴露的时间和个体NMDAR拮抗剂的不同药理学特性。定义不同NMDAR靶向策略如何影响攻击回路内的结构可塑性，最终可能有助于识别减少ELS后持久攻击行为的方法。

6. 结论与未来方向
跨人类和啮齿动物研究，ELS改变攻击相关回路中的连接、树突结构和突触组织。汇聚的证据将NMDAR依赖性结构可塑性确定为一个关键机制，短暂应激暴露通过该机制嵌入这些回路，可能产生攻击行为的持久增加。近期工作的一项关键见解是，ELS不仅改变兴奋性突触的数量，还改变它们沿树突的空间组织。在MeApv-VmHvl攻击回路中，应激诱导的兴奋性干突触和近端树突棘增加表明突触输入向更有效驱动神经元放电的位置重新分布。这种突触位置的转变提供了一种结构机制，ELS通过该机制可能增加回路兴奋性并降低攻击反应阈值，强调突触放置是回路功能和行为输出的关键决定因素。这些见解具有重要的转化意义。NMDARs的药理学靶向，特别是使用氯胺酮和美金刚等药物，在调节应激相关回路重塑方面显示出前景。虽然这些干预可能恢复突触可塑性和回路功能的某些方面，但未来研究的一个重要挑战将是确定它们是否也能使受影响回路内突触的空间组织正常化。这种方法对于逆转攻击回路中可能负责随后病理性攻击行为的应激诱导过度兴奋性至关重要。解决这些问题将需要时间精确的药理学操作结合纵向结构分析和体内回路记录。最终，定义何时以及如何修饰NMDAR依赖性结构可塑性，对于阐明将ELS与持久攻击行为联系起来的机制至关重要，并可能为减轻与ELS相关的长期暴力和攻击行为提供更精确的策略。