非诺贝特激活PPARα可保护海马体神经元，但对慢性颞叶癫痫缺乏疾病修饰作用

《Neurochemistry International》：PPARα Activation with Fenofibrate Confers Hippocampal Neuroprotection but Lacks Disease-Modifying Efficacy in Chronic Temporal Lobe Epilepsy

　　

奥尔加·E·祖巴列娃|蒂格兰·B·梅利克-卡苏莫夫|丹尼斯·S·西尼亚克|格列布·S·维利科博雷茨|安娜·A·科瓦连科|阿列西亚·A·扎宾斯卡娅|斯捷潘·A·科利汉|玛丽娜·A·科尔涅耶娃|玛丽亚·V·扎哈罗娃|阿列克谢·V·扎伊采夫

俄罗斯科学院谢切诺夫进化生理学与生物化学研究所，俄罗斯圣彼得堡托列兹大街44号，邮编194223

摘要

过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的激活可抑制神经炎症，并可能阻断癫痫的发生发展。我们研究了在锂盐-毛果芸香碱诱导的颞叶癫痫慢性期，早期使用PPARα激动剂非诺贝特是否具有改变疾病进程的作用。雄性Wistar大鼠在癫痫发作后1小时开始每日腹腔注射100毫克/公斤的非诺贝特，连续15天，随后在1至3个月后评估其效果。非诺贝特显著减少了海马体背侧CA1亚区及腹侧丘区的神经元损失，部分减轻了丘区的星形胶质细胞增生，同时降低了CA1区变形小胶质细胞的比例。在行为表现方面，非诺贝特避免了TLE导致的升高十字迷宫中风险评估探索行为的下降，且未影响大鼠的整体运动能力或焦虑水平。重要的是，非诺贝特并未改变自发性反复发作的频率、发作间期棘波的频率，也未改善δ波和θ波脑电功率的异常降低情况，更未能使对戊四氮的反应恢复正常或减轻发作严重程度。这些结果表明，早期激活PPARα可带来局部神经保护作用及轻微的行为改善，但无法抑制慢性癫痫的核心病理特征。这一结果表明神经保护作用与抗癫痫发生作用之间存在差异，也提醒人们不能仅依靠抗炎干预来改变颞叶癫痫的病程。

引言

颞叶癫痫是成人中最常见的药物难治性局灶性癫痫。相当比例的患者使用现有抗癫痫药物仍无法控制发作（Janmohamed等人，2020；Téllez-Zenteno和Hernández-Ronquillo，2012）。尽管这些药物能抑制急性发作，但却无法阻止疾病的进展，反而可能加重神经精神方面的并发症（Hermann等人，2021）。目前的治疗方法主要是针对神经元过度兴奋的症状进行缓解，缺乏改变疾病进程的作用，即无法预防或逆转导致癫痫发生的渐进性分子和细胞变化（French等人，2021；L?scher等人，2020；Pitk?nen和Lukasiuk，2011）。这一局限性凸显出有必要采取能够针对慢性癫痫核心病理机制的干预措施。

颞叶癫痫的特征是边缘系统及颞叶皮质网络中出现选择性神经元丢失以及强烈的反应性胶质细胞增生，这也是该疾病的核心组织病理学特征（Bernhardt等人，2016；Thom，2014）。在人类颞叶癫痫以及锂盐-毛果芸香碱诱导的大鼠模型中，最严重的神经元丢失发生在海马体CA1亚区和齿状回丘区，同时杏仁核和颞叶皮质也会出现一定程度的变性（Blümcke等人，2013；Lehéricy等人，1995；Zubareva等人，2023）。这种神经元丢失模式会导致记忆、情绪调节及探索行为等功能受损（Hermann等人，2021）。与此同时，这些区域还会出现反应性星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生，进而持续产生IL-1β、IL-6和TNF等促炎细胞因子（Soltani Khaboushan等人，2022）。这些胶质细胞不仅会持续引发神经炎症，还会破坏谷氨酸的稳态，削弱突触抑制功能，进而加剧神经元过度兴奋（Dejakaisaya等人，2021）。所有这些结构及炎症方面的变化共同导致了自发性发作的持续存在以及神经精神并发症的出现（Mukhtar，2025；Vezzani等人，2019）。

鉴于神经炎症在维持癫痫发作网络中的核心作用，针对炎症通路进行干预是一种合理的改变疾病进展的策略（Sanz等人，2024）。在多种内源性炎症调节因子中，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）已被认为是大脑中重要的转录调控因子（Titus等人，2024）。PPARα在神经元和胶质细胞中均有表达，它通过抑制NF-κB和AP-1等转录因子的作用来阻断促炎信号传导，从而减少细胞因子、黏附分子以及与氧化应激相关的酶的表达（Gallucci等人，2022；Korbecki等人，2019；Warden等人，2016）。临床上已获批的降脂药非诺贝特可通过药理方式激活PPARα，在急性脑损伤和神经退行性疾病模型中展现出神经保护及抗炎作用（Chen等人，2007；Wójtowicz等人，2020）。在颞叶癫痫的研究中，我们此前发现，在疾病潜伏期使用非诺贝特可减轻神经炎症并改善行为表现（Kovalenko等人，2025）。然而，目前尚不清楚一旦神经网络发生重构，此类干预是否还能改变慢性癫痫状态的进展趋势。

大鼠锂盐-毛果芸香碱诱导的颞叶癫痫模型能够再现人类该疾病的一些关键特征，包括潜伏期、随后的自发性反复发作、海马体硬化以及慢性行为障碍（Curia等人，2008）。基于先前的研究结果，我们进一步探讨了在癫痫发作后1小时开始给予15天剂量的非诺贝特（100毫克/公斤，腹腔注射），在癫痫发作后1至3个月评估时是否会对疾病长期结局产生影响。具体而言，我们研究了该药物对以下方面的影响：（1）海马体、杏仁核及颞叶皮质中的神经元存活情况以及胶质细胞的活化程度；（2）探索行为、焦虑状态及运动活动的相关测试结果；（3）慢性癫痫的典型特征，包括自发性反复发作、发作间期癫痫样放电、静息状态下脑电频谱功率以及对戊四氮刺激的反应能力。

章节节选

实验设计与动物分组

实验用雄性Wistar大鼠（8周龄，体重220–250克）来自俄罗斯科学院谢切诺夫进化生理学与生物化学研究所的自有饲养群体（位于俄罗斯圣彼得堡）。这些大鼠生活在12小时光照/黑暗周期的环境中，可随时获取标准鼠粮和水。所有实验操作均获得了俄罗斯科学院谢切诺夫进化生理学与生物化学研究所伦理委员会的批准（批准协议编号为……）

在颞叶癫痫潜伏期内，海马体背侧及颞叶皮层的PPARα mRNA表达水平下降

在癫痫发生过程中，我们通过检测癫痫发作后7天大鼠海马体背侧及颞叶皮层中的mRNA水平，来评估内源性的Ppara基因表达情况。这项分析是在一组未接受处理的对照组大鼠（Ctrl，n=13；颞叶癫痫组，n=9）中进行的。与对照组相比，这两个脑区的Ppara基因表达水平均显著下降。在海马体背侧区域，其相对表达水平比对照组低1.4倍

讨论

本研究表明，在颞叶癫痫的慢性期，早期使用非诺贝特进行PPARα的药理激活可带来局部神经保护作用，但不会改变癫痫的核心表型。虽然该治疗可减轻海马体背侧CA1亚区及腹侧丘区的神经元丢失，并带来轻微的行为改善效果，但却无法抑制自发性反复发作，也无法使发作间期的脑电活动恢复正常。这些发现凸显出了……之间的重要差异

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CRediT作者贡献说明

阿列克谢·扎伊采夫：文章撰写——审稿与编辑，文章撰写——初稿撰写，研究指导，资金筹集，概念构思。玛丽亚·扎哈罗娃：文章撰写——初稿撰写，方法设计，实验研究，数据统计分析。玛丽娜·科尔涅耶娃：文章撰写——初稿撰写，方法设计，实验研究，数据统计分析。斯捷潘·科利汉：文章撰写——初稿撰写，数据可视化，实验研究，数据统计分析。阿列西亚·扎宾斯卡娅：文章撰写——初稿撰写，方法设计，实验研究，数据统计分析。安娜·科瓦连科：

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资金支持

本研究得到了俄罗斯联邦科学与高等教育部授予的编号为075-15-2024-548的资助，以及白俄罗斯基础研究共和国基金会提供的编号为M20R-328的资助支持。

利益冲突声明

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