血红素加氧酶/一氧化碳在体温调节与神经能量代谢中的整合作用

《Neurochemistry International》：Heme oxygenase/carbon monoxide in thermoregulation and neuroenergetics

　　

本综述探讨血红素加氧酶/一氧化碳（HO/CO）通路作为炎症与氧化应激期间体温调节和神经能量代谢的核心整合因子。体温调节并非仅被框定为稳态过程，而是一个持续的资源分配问题，其中体温（T_b）作为机体生物能量学能力的指标。核心机制论点将HO/CO系统识别为一种状态依赖性的"偶联通路"，其将炎症与氧化还原张力与线粒体性能相联系，并通过中枢自主神经层级结构，导向热表型（如发热、调节性低体温或类冬眠状态）的选择。虽然发热以高代谢代价支持"抵抗"策略，但调节性低体温通过保存能量与"耐受"策略相一致，当资源或氧气输送受限时尤为如此。关于HO-1在中枢神经系统（CNS）中精确的细胞类型特异性作用，以及一氧化碳（CO）通过可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在体内信号传导的情境依赖性本质，仍存在关键知识空白。在治疗方面，通过吸入CO、CO释放分子（CORMs）或HO-1诱导来靶向HO/CO通路，为调节神经炎症和代谢弹性提供了前景。然而，转化限制包括时间依赖性效应以及需要精确认型以识别哪些患者可能受益于干预。总之，HO/CO系统被讨论为一种精细的调节因子，其基于氧气输送和能量储备的即时生理约束，使体温调节策略产生偏向性偏移。

体温调节长期以来被视为维持核心温度稳定的"稳态"功能，但从能量学角度审视，其本质是 organism 持续的资源分配问题。对于恒温动物而言，在外界温度、食物可获得性、水合状态及炎症负荷持续波动的情况下，将核心温度（T_b）维持在狭窄范围内，需要持续产热或散热的能量投入。这使得体温不仅成为神经控制的输出变量，更成为机体生物能量学能力和优先级的指示器：当能量充足时，高代价策略如发热和主动产热是"可负担"的；而当能量或氧气输送受限时，系统可能转向节能导向策略，如调节性低体温或类冬眠状态。这一能量学框架的核心在于热中性区（TNZ），即环境温度范围，在此范围内维持体温无需增加代谢产热或蒸发散热。超出此范围，体温调节变得"昂贵"：低于下限时，代谢率升高以生成热量；高于上限时，消耗能量和水分以增强散热。

从神经化学视角看，体温调节的生存价值与线粒体对ATP和产热的控制、氧化还原状态以及协调自主神经输出的神经回路所能获得的能量供应密不可分。体温调节调整——无论是诱导发热、维持常温还是允许低体温——都在决定能量如何在脑功能、免疫、心血管工作和棕色脂肪组织（BAT）及骨骼肌等外周效应器之间分配。正因如此，调节线粒体效率和氧化还原信号的通路，成为体温表型的合理"关键调节因子"，因其能够改变给定热效应策略的可行性和成本。

血红素加氧酶/一氧化碳（HO/CO）系统恰好处于应激诱导基因程序、血红素/氧化还原化学以及类气体递质信号传导的交汇点，因此具备良好的生物学"连接"位置。HO-1（诱导型）可被炎症和氧化信号强烈上调，在多种损伤背景下被讨论为抗炎、细胞保护效应分子。通过将促氧化血红素降解为胆绿素和胆红素、释放可被铁蛋白螯合的铁离子，并产生CO作为可扩散信使，HO-1将血红素超负荷和氧化还原应激转化为具有下游信号后果的协调反应。在能量代谢方面，CO提供了直接的机制桥梁，因其可与生物能量学核心的血红素蛋白相互作用。研究表明，低浓度CO暴露可通过控制性信号机制塑造线粒体功能，影响细胞存活和代谢弹性。尤为重要的是，HO-1诱导可启动协调抗炎信号与线粒体适应的转录程序：HO-1被证明通过以NRF2为中心的转录控制，将抗炎细胞因子表达与线粒体生物发生相联系，明确将HO-1定位为将炎症消退与能量能力恢复相偶联的连接因子。此外，HO-1产生的CO可通过L型Ca²⁺通道依赖性信号激活PGC-1α/ERRα转录程序，刺激星形胶质细胞中的线粒体生物发生，提示胶质细胞在应激下维持代谢支持和回路能量学的机制。

从神经控制角度看，CO作为"非典型"神经调质/气体递质，具有按需产生、自由跨膜扩散、无需囊泡释放或经典突触连接即可影响邻近神经元和胶质细胞的特性。其最佳表征的信号转导途径之一是激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），增加细胞内cGMP并参与经典cGMP效应通路，从而重塑体温调节网络内的兴奋性和突触/血管控制。早在1999年，HO-CO通路就被证实为功能相关的中枢机制：在清醒大鼠中，侧脑室注射锌脱镁原卟啉（ZnDPBG）抑制HO虽不改变基础体温，但显著减弱脂多糖（LPS）诱导的发热，且这一解热效应可被中枢给予的血红素赖氨酸酸或CO饱和盐水逆转。

哺乳动物体温由传入、整合和效应机制调控。核心体温由分布式层级神经网络调节，其中视前区（POA）是热效应器控制的主要"决策中枢"。POA持续整合来自皮肤的外周温度信息，以及核心温度信号，包括POA神经元的直接局部感知和反映深部组织及血液温度的输入。在POA内，主要为热敏感神经元群对产热通路发挥强大的抑制性制动作用；当机体或皮肤冷却时，这种抑制减弱，允许下游产热回路的激活。从POA出发，信号下行至作为交感前运动控制器的脑干中枢，延髓中缝（包括头端苍白球中缝区）是交感热效应器激活的主要最后共同通路。这些中缝前运动神经元投射至脊髓中间外侧细胞柱（IML）中的交感节前神经元，后者驱动外周交感链和靶组织。

热效应器系统包括棕色脂肪组织非颤栗产热、颤栗、血管运动张力、米色脂肪以及行为体温调节。在冷暴露时，体温调节控制转向保热和产热：首先，皮肤血管收缩减少从核心到皮肤的血液流动，有效降低热导率并限制对流热损失；同时，CNS激活非颤栗产热，主要通过BAT增加交感神经输出，刺激脂解和线粒体产热。在热暴露时，CNS转向散热并限制内源性产热：皮肤血管舒张增加皮肤血流量，提高从核心到外围的热传递，辐射和对流散热 facilitated；同时，产热效应器被下调，BAT活性被抑制，颤栗被抑制。

在感染和全身性炎症期间，体温调节成为宿主防御程序的一部分。发热被广泛认为是适应性反应，有充分证据表明升高的体温可在某些情境下增强宿主防御机制并损害病原体性能。然而发热也具有代谢昂贵性，甚至T_b的小幅升高也会增加代谢率和氧气消耗，在心肺受限状态下可能变得危险。临床生理学中常用的估计是，T_b每升高约1°C需要代谢率增加约10-12%，这强调了为什么在储备充足时发热可能有益，而在氧气输送或底物可用性边缘化时则具有危害性。这些代价建立了感染期间"抵抗"与"耐受"策略之间的核心体温调节权衡：发热与抵抗相一致，即支持免疫效应器功能和病原体清除的能量密集型生理学；而调节性低体温与耐受相一致，在资源受限时降低能量需求和限制附带损伤。

HO/CO系统作为这一耦合通路的核心机制在于：炎症诱导HO-1并改变血红素/氧化还原平衡；HO-1活性和CO信号传导可重塑线粒体功能和生物发生能力；CO可调制控制自主输出的神经/血管信号回路，很可能包括体温调节。当涉及转化意义时，假设HO/CO是耦合组分，则其效应应是状态依赖性的（免疫阶段、氧气输送、氧化还原张力、细胞类型），且该通路应在所有三个层面（免疫介质、线粒体/能量学标志物和体温调节表型）留下可测量参数，而非仅在一个层面。

在神经能量代谢方面，神经元是高效的"能量消耗者"，而胶质细胞作为"能量管理者"分配底物、缓冲需求并维持稳定信号所需细胞外环境。神经元持续消耗ATP以维持Na⁺/K⁺和Ca²⁺梯度、回收突触囊泡和恢复神经递质稳态，其活动随放电频率、突触活动和网络同步性而扩展。胶质细胞，特别是星形胶质细胞，位于神经血管界面并耦合底物递送至活动：它们摄取葡萄糖、进行糖酵解、储存功能性重要的糖原储备，并承担与谷氨酸清除（EAAT介导摄取）、Na⁺/K⁺-ATP酶活性和离子调节相关的主要ATP成本。在高突触活动或应激期间，星形胶质细胞可将葡萄糖转化为乳酸并通过单羧酸转运体（如MCT4）输出，而神经元通过MCT2输入乳酸并在线粒体中氧化，为神经元ATP需求激增或葡萄糖处理受限时提供快速、局部可用的碳源。

线粒体控制点决定神经系统在压力下的能力上限，包括电子传递容量、膜偶联效率和备用呼吸余量。氧化磷酸化（OXPHOS）中，还原当量（NADH和FADH₂）将电子馈入呼吸链以驱动质子跨线粒体内膜泵送，形成质子动力势，随后被ATP合酶利用以将ADP磷酸化为ATP。偶联效率也至关重要：紧密偶联的线粒体最大化每消耗氧气的ATP产量，在氧气或底物递送受限时有利；但非常高的膜电位也可能有利于电子泄漏和活性氧（ROS）的形成。轻度解偶联可通过专用解偶联蛋白、调节性质子传导或膜重塑降低膜电位、减少ROS压力并增加代谢灵活性，代价是ATP效率降低和产热增加。备用呼吸容量整合这些概念：具有高备用容量的细胞可吸收快速ATP需求、补偿部分抑制并在应激期间维持离子稳定性，而备用容量低的细胞在基线时即接近极限，需求上升或供应下降时迅速失代偿。

在感染/脓毒症和内毒素血症中，体温轨迹根据炎症强度、环境条件和可用代谢储备而非单独随"严重程度"线性发展，分叉为发热或调节性低体温。LPS低剂量在中性环境温度下通常诱发发热，而更严重的挑战或更冷环境导致低体温。这种低体温并非单纯的体温调节衰竭，而是一种有组织的反应，与产热和氧气消耗减少相关，并在机制上通过其介质谱与发热区分，包括COX-1依赖性通路的显著贡献。在人类脓毒症中，自发性低体温通常与更大的疾病严重程度和更差的预后相关，体温轨迹分析表明低体温患者往往比发热消退者表现出更低的炎症标志物谱但更高的死亡率，表明临床上看似"节能"的表型可能反映有限的生理储备而非成功的适应。

在无菌性炎症/创伤中，热表型由组织损伤、缺血-再灌注和氧债产生，而非单独的微生物热原。受损细胞释放经典损伤相关分子模式（DAMPs）和线粒体来源DAMPs（包括mtDNA和甲酰肽），放大细胞因子产生和先天免疫激活，同时反映线粒体破坏本身。创伤后出血性休克和复苏驱动以线粒体衰竭、ATP连接呼吸受损和免疫抑制为特征的竞争性表型，低体温可能更多地反映产热减少和能量储备有限而非受调节的热策略。

在缺氧/缺血和再灌注中，同样限制ATP生成的损伤也迫使机体决定是通过降低体温来保存氧气，还是以更高能量代价捍卫常温。急性缺氧期间，许多物种表现出受调节的失温（anapyrexia），降低氧气需求、增加血红蛋白对氧的亲和力并减弱能量昂贵的产热反应。内源性HO/CO在此反应中作为对抗性调节因子而非简单触发器：中枢HO-CO通路的抑制加剧了清醒大鼠的缺氧诱导失温，表明CO有助于防止氧气可用性受限时体温过度下降。再灌注后，主要问题从氧气稀缺转向与再灌注相关的氧化和炎症损伤。HO-1衍生的CO可减少细胞凋亡并改善移植物功能。

CO的分子靶点对于神经能量代谢和温度控制尤为重要。在线粒体水平，CO通过可逆结合细胞色素c氧化酶（复合体IV）与O₂竞争，施加电子通量和ATP连接呼吸的限制。这种相互作用不仅降低氧气消耗，还通过增加上游还原压力来重塑氧化还原张力，促进受控的线粒体ROS生成作为信号而非单纯产物。CO释放分子CORM-3可解偶联线粒体呼吸并调节ROS产生，说明CO如何能够调节呼吸通量和维持膜电位的氧化还原成本。

sGC-cGMP信号轴是血红素结合气体将局部化学环境转化为血管张力和神经兴奋性变化的关键途径。虽然CO可结合sGC的亚铁血红素，但其直接激活相对于NO较为温和，其生理相关性可能取决于情境。在神经元中，CO已被证明可调节NO驱动的cGMP信号传导，内源性CO产生可被检测，外源性CO能够减弱NO介导的cGMP升高。在脑血管中，CO可通过需要cGMP系统的机制影响灌注，即使CO未将cGMP提升至基线以上。

温度敏感性TRP通道（"热敏TRP"）将温度和炎症环境转化为膜去极化和Ca²⁺内流，从而塑造感觉驱动和下游自主输出。TRPV1作为有害热通道是多模态热和炎症信号整合器；TRPM8是冷/凉刺激的主要检测器；TRPA1在许多情境中作为氧化还原和氧敏感的"应激传感器"。HO-CO通路可通过至少两种机制与热敏TRP依赖性兴奋性相交：首先，热应激可在初级传入纤维中募集HO-1/CO信号传导；其次，HO-CO信号传导可调节强烈门控热敏TRP的氧化还原环境。氧化应激通过半胱氨酸依赖性机制使TRPV1致敏，TRPA1被多种氧化应激产物激活。

在炎症信号轴方面，NLRP3炎症小体符合将应激信号放大为高成本细胞因子程序并与线粒体氧化还原状态本质偶联的标准。HO-CO通路可在多个点调节炎症小体/氧化轴：HO-1诱导可减少血红素驱动信号本身；CO直接干扰NLRP3组装和线粒体危险信号传导，阻断caspase-1激活和IL-1β/IL-18产生，同时防止线粒体ROS生成和膜电位丢失；CO还可通过参与抗炎调节因子诱导系统趋向消退。

在整合性讨论中，研究人员提出"偶联模块"概念，即炎症状态-HO/CO通路-线粒体容量-热效应器策略的顺序性、状态依赖性链。炎症和氧化状态调节HO-1诱导、改变血红素/氧化还原平衡并增加局部CO生成，从而将危险信号转化为具有抗炎、氧化还原和生物能量学后果的调节程序。在线粒体水平，HO-1与线粒体生物发生和抗炎细胞因子表达相连，CO可调节呼吸活性、ROS产生和偶联效率。体温调节后果是线粒体容量成为策略选择的近端决定因素：当ATP生成和产热机制保持适当时，机体可负担偏向抵抗的反应如发热、BAT激活和热保存性血管运动程序；相反，当氧气输送、底物可用性或呼吸储备受损时，同一系统被导向耐受性解决方案，包括减少产热、冷寻求行为和调节性低体温/失温。HO/CO并非体温表型的唯一驱动者，而是帮助将炎症状态转化为线粒体允许的热效应器策略的核心增益设置模块。

关于未来治疗前景，HO/CO靶向干预的转化挑战在于，治疗获益不能仅通过体温的单一变化来定义。如果该通路真正作为炎症、线粒体容量和热效应器策略之间的状态依赖性偶联模块，其有益效应应通过恢复特定情境下生理适当的体温表型来判断，而非在所有情况下简单地产生解热、升温或常温。在某些情境下，这意味着限制过度发热及其代谢成本；在其他情境下，则意味着防止反映能量储备不足而非适应性耐受的适应性不良自发性低体温。

研究结论指出，HO/CO系统不应被理解为简单的抗炎或产热通路，而是作为状态依赖性偶联模块，将炎症和氧化还原张力与线粒体性能相联系，并通过中枢自主神经层级结构，导向发热、调节性低体温或混合热表型的选择。在此框架中，体温不仅仅是下游症状，而是免疫信号传导、能量储备和神经控制如何在压力下整合的系统水平状态。