《Psychophysiology》：The Pupil-Brain System at Rest: Spontaneous Pupil Fluctuations as Markers of Neuromodulatory and Network Dynamics
静息态下的自发瞳孔波动（SPFs）为中央唤醒动态提供了一种非侵入性、低成本的指标，且不依赖于认知任务需求。这些特性使SPFs成为基础与转化研究中基线神经生理活动颇具前景的标志物。本综述整合了关于静息态瞳孔-大脑系统的现有证据，聚焦于其核心组成部分：中央神经调制回路和大规模皮层网络。研究人员首先考察了SPFs与上行唤醒系统（ascending arousal system, AAS）各分布式成分之间的关系，包括去甲肾上腺素能、胆碱能、5-羟色胺能和多巴胺能核团。随后详细阐述了SPFs与内在功能网络——包括默认模式网络（default mode network, DMN）、突显网络（salience network, SN）和感觉运动网络（sensorimotor network, SMN）——的耦合，强调了其在介导内取向与外取向脑状态之间转换中的作用。最后，讨论了瞳孔-大脑相互作用的频谱特性和方向性，强调了适用于评估方向性的分析方法，并概述了其在临床和转化应用中的意义。来自动物和人类神经影像研究的汇聚性证据揭示了SPFs与神经活动在微观和宏观尺度上稳健的时空和频谱耦合。这些发现支持了一个系统层面的框架，其中SPFs作为整合性标志物，将皮层下神经调制与大规模皮层动态联系起来。研究人员得出结论，SPFs为唤醒调节和体脑整合提供了敏感的窗口，具有作为神经精神疾病和意识状态改变生物标志物的潜在价值。
**1 引言**
瞳孔大小（通常称为瞳孔直径）已成为评估中央唤醒动态和神经调制系统活动的非侵入性、高时间分辨率标志物。与瞳孔相关的测量可以获取皮层下唤醒系统（如蓝斑-去甲肾上腺素（locus coeruleus-norepinephrine, LC-NE）通路）活动波动的信息，并已被广泛用于跨物种研究注意、学习和认知控制。
瞳孔研究集中于事件相关和静息态波动两类。事件相关实验不可避免地会调制认知需求，这可能影响或相位重置正在进行的瞳孔和神经活动，反映的是瞬时的、刺激锁定的活动而非连续动态。相比之下，静息态范式允许监测内源性的自发瞳孔波动（SPFs），其表现为超慢振荡（约0.1–0.2 Hz），与神经调制张力的变化相关。此外，由于瞳孔直径可作为隐蔽的生理标志物，它能够在不需要主动任务参与的情况下间接追踪神经调制动态。这种隐蔽特性尤为重要，因为它使得研究人员能够在主动任务表现困难或不可能的人群（如幼儿、 minimally verbal个体或认知衰退患者）中研究神经调制动态。
自主神经系统的副交感和交感分支是控制瞳孔大小的主要回路。副交感神经通过Edinger-Westphal核和瞳孔括约肌介导瞳孔控制，而交感神经通路则支配瞳孔开大肌并促进瞳孔扩张。更高层次的回路，包括神经调制系统和皮层控制区域，可以进一步调节并与这些低层次回路相互作用。在系统层面，SPFs与大规模功能网络的波动存在时间耦合，包括DMN与任务正性系统（如SN、注意网络和SMN）之间的拮抗相互作用。自发瞳孔扩张往往与突显区域和额顶区域活动增加同时发生，而瞳孔收缩则与视觉和感觉运动区域活动增加相关。这种双向模式提示，瞳孔动态指标反映正在进行的大规模脑状态转换，可能体现了外取向的感觉运动处理与内取向状态（如自我参照思维、记忆提取、心智游移）之间的认知转换。SPFs还显示出与皮层振荡的频率和区域特异性关联。这些动态模式揭示了在没有外部刺激的情况下，大脑和瞳孔如何持续调节基线唤醒和能量分配。
在更广泛的体脑交互框架内，SPFs可与心率（HR）和呼吸率（RR）等传统身体节律相提并论，后者也与脑活动协变。心脏和呼吸周期是定义明确的准周期性节律，具有可识别的特征（如心电图中的R波、呼吸相位）和标准化的分析指标。相比之下，SPFs缺乏主导周期性，而是在多个时间尺度上表现出宽带、不规则的动态。近期证据表明，即使这种非周期性瞳孔波动也与呼吸的节律性周期部分耦合，说明尽管SPFs结构不规则，但仍与较慢的身体节律保持部分耦合。虽然这种非周期性使SPFs的量化更具挑战性，但它也为内在神经状态波动（如唤醒和神经调制张力的变化）提供了更精细的窗口。因此，瞳孔动态提供了一种非侵入性、时间丰富的信号，补充了传统的生理身体和脑节律。
本综述为基于目标文献检索的叙述性综合。相关研究主要通过PubMed和Web of Science识别，检索于2025年5月进行。综述聚焦于研究静息态瞳孔动态与自发脑活动关系的文献，尤其侧重过去十年发表的工作。在本综述中，"SPFs"指在缺乏明确事件相关刺激的情况下发生的持续的、时变的瞳孔大小变化；"rest"指以结构化任务需求相对缺失为特征的状态。该状态在纳入研究中的操作性定义各不相同，包括基于注视的范式、空白屏幕观看、任务前基线状态以及其他低需求被动状态。
**2 SPFs与中央神经调制系统**
上行唤醒系统（AAS）是一个分布式的皮层下神经调制核团网络，对皮层兴奋性、行为反应性和自主神经调节产生广泛影响。该系统包括蓝斑（LC）、基底前脑（BF）、背侧和中缝核（DR/MR）以及腹侧被盖区/黑质（VTA/SN）。近期研究将这些神经调制结构与瞳孔大小的波动联系起来，使其成为理解SPFs和唤醒中心驱动因素的关键候选对象。
瞳孔研究主要集中于LC-NE系统。现有强有力证据表明，任务诱发和自发瞳孔扩张都与LC激活相关。然而，近期一项人类静息态功能磁共振成像（fMRI）研究还揭示了SPFs与多个AAS核团（包括LC、VTA、SN、DR、MR和BF）的血氧水平依赖（BOLD）信号存在正相关，峰值相关出现在0–2秒的延迟。此类发现表明，除LC成分外，AAS的其他核团也参与瞳孔调制，因此需要扩展传统的以LC为中心的视角。
**2.1 去甲肾上腺素能系统**
去甲肾上腺素能系统是中央神经调制系统之一，且与瞳孔动态持续相关。在该系统中，脑桥LC是脑内去甲肾上腺素的主要来源。LC向整个前脑弥散投射，在调节唤醒、注意和认知灵活性方面发挥核心作用。根据自适应增益理论（adaptive gain theory），LC-NE系统以不同的相位性和紧张性放电模式运作，支持不同的行为状态：LC相位模式促进对任务相关刺激的反应，而LC紧张模式则与探索性行为和较低的注意控制相关。然而，新出现的证据表明，LC放电显示出比简单紧张和相位模式更为复杂的模式。近期大规模跨物种荟萃分析表明，LC存在多样化的自发放电模式，并进一步受到年龄、性别和物种特异性脑状态等生物学因素的调节。紧张模式并非仅表示注意控制减弱的状态，而是包含脑状态主动优化感觉处理的功能亚维度。通过调制丘脑内动态，LC活动促进向更高效信息传递的转换。因此，SPFs不应仅被视为简单的唤醒标志物，而可能反映脑状态和处理性能的动态波动。
汇聚证据表明LC活动与瞳孔直径之间存在紧密的功能耦合。大多数将LC活动与瞳孔大小联系起来的证据来自任务研究。但近期研究已将这种联系扩展到静息态活动。在猴子中，Joshi等人（2016）显示，被动注视期间的SPFs与LC中的锋电位活动和局部场电位（LFP）信号存在时间耦合。LC锋电位后跟随瞬态瞳孔扩张，峰值约在310毫秒。Joshi和Gold（2022）进一步显示，LC锋电位系统性地先于瞳孔扩张相位，从LC调制峰值到相关瞳孔变化的估计延迟约为270毫秒。在小鼠中，Reimer等人（2016）发现，安静清醒期间的自发瞳孔扩张之前有起源于LC的皮层去甲肾上腺素能轴突活动，与瞳孔直径的峰值交叉相关出现在约1秒的延迟。Megemont等人（2022）证实了清醒小鼠中LC锋电位与瞳孔扩张之间的单调关系，同时显示这种关系在不同神经元和会话间存在显著差异。在人类静息态fMRI研究中，Murphy等人（2014）使用神经黑色素敏感MRI定位LC，发现静息态下自发瞳孔直径变化与LC活动呈正相关。Lloyd等人（2023）进一步证实，瞳孔大小与LC激活在0–2秒的狭窄时间窗口内存在时间耦合，表明近乎同步的波动模式。
**2.2 胆碱能系统**
除LC-NE系统外，BF-胆碱能系统也在塑造与瞳孔动态相关的皮层状态中发挥关键作用。胆碱能张力支持皮层去同步化、增强感觉反应性，并促进警觉状态之间的转换。
近期动物研究直接将胆碱能活动与SPFs联系起来。Reimer等人（2016）发现，皮层中的胆碱能轴突活动在瞳孔扩张期间增加。尽管胆碱能（乙酰胆碱，ACh）和去甲肾上腺素能信号都与瞳孔大小变化存在时间相关，但ACh活动相对于瞳孔扩张峰值的上升更慢、时间领先更短（平均延迟约0.5秒），提示这些神经调制输入之间存在不同的动态时间特征。该研究还发现，较小的扩张似乎反映孤立的胆碱能输入，而较大的扩张则涉及胆碱能和去甲肾上腺素能系统的共同激活，表明在更高唤醒事件期间存在联合神经调制参与。Neyhart等人（2024）进一步显示，SPFs与皮层ACh动态协变，尤其是在安静清醒（非运动期）期间，皮层ACh水平和BF胆碱能轴突活动与SPFs高度相关。这些发现表明，即使在缺乏明显行为的情况下，瞳孔大小的细微波动也反映了状态依赖性的胆碱能调制。延伸到人类，Lloyd等人（2023）的静息态fMRI工作进一步表明，SPFs也与BF活动耦合，支持胆碱能对静息态瞳孔-大脑系统的贡献。
**2.3 5-羟色胺能系统**
5-羟色胺能系统是AAS的另一个关键组成部分，主要包括背侧中缝核（DRN）和中缝核（MRN），参与调节情绪、唤醒和警觉状态之间的转换。5-羟色胺（5-HT）投射广泛分布于皮层和皮层下区域，调节电生理慢波活动、自主神经张力和动机状态。
尽管关于SPFs与5-羟色胺能系统关系的研究较少，现有动物研究表明5-羟色胺调制在基线唤醒（以瞳孔大小为指标）中发挥作用。例如，DRN 5-羟色胺能神经元的光遗传学刺激可以调制紧张性唤醒水平并影响瞳孔直径，尤其在静止或困倦状态期间。一些药理学研究也暗示了5-羟色胺能活动对瞳孔控制的影响。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）已知可引起人类轻度瞳孔扩张，而LSD和psilocybin等5-羟色胺能药物已被证明能可靠地诱导瞳孔扩张。尽管这些效应并非特异地针对静息态条件，它们提示5-羟色胺张力可间接调制瞳孔直径。
Lloyd等人（2023）进一步报告SPFs与DRN和MRN的活动协变。更广泛地，近期工作表明5-羟色胺能神经调制可能与LC-NE和胆碱能系统相互作用，共同塑造全局脑状态和唤醒水平。然而，直接将5-羟色胺波动与静息态SPFs联系起来的证据仍然稀少。
**2.4 多巴胺能系统**
与LC-NE系统和胆碱能系统相比，多巴胺在静息态SPFs中的作用探索较少。尽管如此，中脑多巴胺能核团如VTA和SN是AAS的核心组成部分，参与动机、行为激活和状态调节，这些均与瞳孔相关的唤醒有关。
Lloyd等人（2023）显示，SPFs与VTA和SN的BOLD信号波动耦合，在短至约2em2秒的延迟内观察到最强耦合。瞳孔扩张与奖励预期、努力分配和行动激励相关联，这些过程也受到多巴胺能机制的强烈塑造。在灵长类中，奖励/努力权衡行为期间多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元的同时记录揭示了功能分离：多巴胺能神经元主要在运动开始前发出预期结果信号，而去甲肾上腺素能活动则追踪实际努力的动员和执行期间伴随的瞳孔扩张。这一模式提示，瞳孔信号可能不像经常讨论的LC相关唤醒那样提供多巴胺的直接实时读出，但仍可能捕捉部分由多巴胺能信号塑造的行为和唤醒状态变化。
**2.5 神经调制系统之间的相互作用**
尽管常被分别考虑，神经调制系统不应被视为独立运作。SPFs可能源于AAS相互作用成分的协调活动。广泛的解剖和功能证据表明，这些系统高度互联，共同调节唤醒、警觉和皮层状态。
LC-NE与BF-胆碱能系统之间的相互作用尤其相关。两个系统都促进觉醒和皮层激活，但基于一些独特的时间和功能特征。LC活动与持续警觉和广泛唤醒调节更强烈相关，而BF-胆碱能系统则在注意努力和感觉募集方面尤为重要。结合去甲肾上腺素能和胆碱能信号与瞳孔动态显示不同时间关系的证据，这些发现支持SPFs可能反映两个系统的时域多重贡献而非单一唤醒信号的观点。
**3 SPFs与大规模皮层网络波动**
SPFs不仅与皮层下核团的神经调制活动相关，还与大规模皮层网络的动态协变。在静息态下，SPFs已与DMN、SN和SMN等功能性脑网络的自发波动相关联。这些功能网络在缺乏外部刺激时表现出内在的BOLD和电生理变异性，并受到唤醒相关神经调制输入的紧密调节。
**3.1 默认模式网络（DMN）**
DMN是在静息期间表现出高水平自发活动的关键脑系统，持续参与自我参照加工、情景记忆提取和自我生成思维。其核心节点包括内侧前额叶皮层（mPFC）、后扣带皮层（PCC）、楔前叶、下额叶（IPL）以及海马旁回等内侧颞叶结构。这些区域在静息期间表现出高度同步的自发活动，但在外向导向任务期间显示激活降低。
Yellin等人（2015）报告了缓慢瞳孔大小变化与关键DMN枢纽（包括PCC、mPFC、楔前叶和IPL）BOLD信号之间的稳健正相关。使用基于延迟的相关分析，研究人员证明这些区域的BOLD信号在瞳孔直径变化后约2–3秒达到峰值。Breeden等人（2017）也报告了SPFs与几个DMN相关后部区域（特别是PCC、楔前叶和IPL）的正耦合。Schneider等人（2016）对自发瞳孔扩张的分析揭示了与几个DMN相关区域的正相关。M?ki-Marttunen（2021）进一步显示，瞳孔索引的唤醒与改变的DMN网络组织相关，具体而言，较高的瞳孔大小区间与更大的DMN整合和更低的分离相关。
这些看似分歧的发现最好在状态依赖性框架内理解。内外取向的网络状态反映不同的注意模式，前者涉及DMN介导的内部认知（如记忆、自我反思），后者则参与支持外部刺激注意和目标导向行为的任务正性网络。在外向导向的任务情境中，瞳孔扩张更典型地与高度唤醒和任务相关重组相关联，常伴随DMN抑制和任务正性网络参与。相比之下，在静息期间，SPFs可能反映内部唤醒的持续调节和大型网络之间的内在协调，而非简单地指示DMN抑制。这些发现强调，相同的瞳孔动态标志物可以根据认知情境与DMN活动的增加或减少相关。
**3.2 突显网络（SN）**
SN包括前岛叶（AI）和背侧前扣带皮层（dACC）。它被认为支持对行为相关内部和外部事件的检测，并参与DMN和任务正性控制网络之间的动态切换。Murphy等人（2014）和Breeden等人（2017）均报告了瞳孔大小与dACC和AI BOLD活动之间的正相关。Schneider等人（2016）检查了瞳孔信号的一阶时间导数以捕捉相位性扩张，发现SN区域激活增加。
在小鼠中，Zerbi等人（2019）显示LC的化学遗传学激活迅速增加了脑功能连接，特别是在突显相关网络中，同时伴有瞳孔扩张。在灵长类中，一项研究表明LC锋电位与ACC中协调活动模式的变化密切相关。分析相对于持续瞳孔相位的神经活动，研究人员显示ACC信号显示了先于LC锋电位变化的相位相关变化。这些发现表明，突显相关的皮层协调可能不仅反映LC驱动的唤醒，而可能形成连接LC活动与瞳孔波动的更动态交互回路的一部分。
**3.3 感觉运动网络（SMN）**
感觉运动系统包括中央前回（初级运动皮层）、中央后回（初级体感皮层）、旁中央小叶和辅助运动区（SMA）。在大多数静息态fMRI研究中，SPFs与SMN核心区域的BOLD活动存在显著负相关。这些区域在瞳孔大小增加期间一致表现出BOLD活动降低。
这种与瞳孔相关的SMN活动抑制常与DMN活动增加同时发生。这一模式提示，以瞳孔大小为指标的唤醒波动可能动态地在DMN主导的内省状态和SMN主导的状态之间转换大脑。这种拮抗关系与DMN和SMN之间功能拮抗的证据一致。更一般地，这些发现支持静息态脑活动可能反映内外取向模式之间自发波动的观点，即使没有外部输入。因此，瞳孔作为内在脑调节的有价值代理出现，不仅索引静息感觉运动系统，还索引注意系统在外部和内部环境之间的调谐。
**4 SPFs的频谱结构及其与脑动态的耦合**
除显示与神经调制系统和大规模皮层网络的协同波动外，SPF信号还表现出可通过频率分解方法分离的独特频谱特性。这些波动跨越从快速的亚秒相位性扩张到持续数十秒的缓慢漂移的广泛时间尺度，共同使SPFs能够捕捉认知和神经处理模式的瞬态和持续性变化。
**4.1 SPFs与脑动态之间的频谱耦合**
静息态下，SPFs不仅与脑状态动态存在结构化的时间耦合，还显示出与多频段神经振荡活动的系统耦合。这一频谱维度为外周唤醒信号如何与内在神经节律动态和双向交互提供了频率分辨的窗口。
在啮齿类中，瞳孔扩张与皮层激活状态密切相关，特征为低频（delta-theta，<10 Hz）功率降低和高频（gamma）LFP功率增加，与去同步化和唤醒升高一致。相比之下，瞳孔收缩与增强的低频同步状态相关，反映皮层唤醒降低。人类EEG和MEG研究反映了这些发现。静息态EEG揭示了SPFs与后部皮层（特别是顶枕皮层）alpha频段（8.5–12.5 Hz）功率的正相关。Montefusco-Siegmund等人（2022）观察到两个信号之间的动态相位耦合，alpha功率在瞳孔扩张峰值前310毫秒达到峰值，在瞳孔收缩谷值前348毫秒达到最小值。
Pfeffer等人（2022）进一步强调了SPFs-皮层频谱耦合中的频率和区域特异性模式：低频（2–4 Hz）功率与瞳孔大小在广泛皮层区域呈负相关，而高频（64–128 Hz）功率在后部视觉皮层与瞳孔大小呈负相关，但在前额区域呈正相关。与上述低频和低频模式相反，瞳孔大小与alpha/beta频段（8–32 Hz）活动的关系显示出复杂的空间模式，在枕叶视觉皮层呈正相关，在感觉运动皮层呈负相关，提示皮层区域之间的权衡。
**4.2 SPFs与脑动态之间的方向性**
尽管SPFs与脑动态之间的时间和频谱耦合易于观察，但需要更多关于方向性和潜在耦合机制的信息，以更好理解SPFs如何反映正在进行的脑状态动态。
基于延迟的相关分析已被用于检查SPFs波动是否先于或后随特定网络中BOLD信号的变化。Yellin等人（2015）显示，瞳孔大小变化先于DMN活动，与缓慢上升的神经调制影响和血液动力学延迟一致。Granger因果和相关自回归模型为推断跨神经网络的瞳孔-大脑相互作用时间过程提供了统计框架。Yellin等人（2015）使用Granger因果分析报告，后部下额叶（pIPL）的活动预测随后的瞳孔大小波动，而瞳孔大小则预测早期视觉区域（EVA）的活动。电生理方法提供更精细的时间分辨率。Podvalny等人（2021）发现，自发皮层gamma活动在瞳孔扩张前约400毫秒，并突出了空间特异性调制模式。
计算途径提供了补充方法。 recent work强调了将瞳孔测量数据建模为连续时间序列而非将其简化为少数汇总特征的方法论重要性，特别是因为瞳孔信号表现出复杂的时间结构和自相关。在系统层面，Sobczak等人（2021）开发了解码框架，证明瞳孔-fMRI耦合依赖于底层网络状态。
**5 瞳孔-大脑系统的临床和转化意义**
作为神经调制活动的外周读出，SPFs提供关于静息态大脑唤醒水平、注意分配和皮层状态调制的动态信息。这使它们在临床和转化研究中特别具有吸引力，尤其对于任务表现困难、不可靠或受认知损害混淆的人群。
**5.1 孤独症谱系障碍（ASD）**
ASD已被描述为基于社交-沟通行为差异和限制性或重复性行为，但越来越多的证据表明，改变的唤醒和自主神经调节也构成其更广泛表型的一部分。因此，静息态瞳孔测量可能为ASD中的瞳孔-大脑系统提供可靠的非侵入性窗口。
静息态和被动观看研究一致报告ASD儿童静息瞳孔直径增大，提示紧张性唤醒升高或调制受损。Kim等人（2022）进一步显示了ASD中增加的张力性但减少的相位性LC-NE相关活动模式，表明基线唤醒升高可能与适应性反应性降低共存。Zhao等人（2022）发现ASD中对重复刺激的夸大反应和对新异刺激的反应迟钝。在个体分类层面，DiCriscio和Troiani（2021）显示，静息瞳孔直径和瞳孔扩张幅度与性别和IQ一起，在逻辑回归模型中分类了86.3%的参与者为ASD诊断。Artoni等人（2019）在ASD小鼠模型中训练卷积神经网络于SPFs模式，实现了97%的分类准确率，并通过迁移学习显示相同方法可在人类患者中检测神经发育障碍特征。
**5.2 注意缺陷多动障碍（ADHD）**
ADHD越来越被理解为涉及注意和唤醒调节异常的障碍，而非单纯的注意功能障碍。Shirama等人（2020）报告了ADHD成人中更大的紧张性瞳孔大小和减少的相位性扩张，表明破坏的唤醒增益控制。静息态工作进一步显示，ADHD与更大的瞳孔大小和更低的SPFs时间复杂性相关，提示调节障碍延伸到任务表现以外的内在唤醒动态。Turkoglu等人（2025）还发现ADHD中平均瞳孔扩张速度更慢，提示自主神经调节改变，包括交感驱动升高和动态副交感调制受损。Wainstein等人（2017）发现ADHD儿童瞳孔直径减小，当相同儿童服用哌甲酯（一种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂）时，这种差异正常化，提示在治疗监测中的潜在价值。
**5.3 阿尔茨海默病（AD）**
AD是一种进行性记忆丧失和认知衰退的疾病，早期涉及神经调制和唤醒调节系统的破坏。除淀粉样蛋白-β和tau的经典发现外，汇聚证据表明LC是tau病理最早的部位之一，在AD病程中经历实质性退化，对去甲肾上腺素调节注意、皮层状态和自主控制产生重要影响。胆碱能功能障碍也是AD的标志，与瞳孔调节高度相关，鉴于副交感通路在瞳孔收缩中的作用。
汇聚文献记录了AD中瞳孔对光反射（PLR）动态的异常，包括收缩幅度降低、收缩减慢、再扩张延迟，以及定量对光反射瞳孔测量（qLRP）指标的更广泛改变。David等人（2025）使用同步静息态EEG和瞳孔测量发现，降低的峰值alpha频率（即皮层减慢）和钝化的相位性瞳孔反应与降低的LC完整性和认知表现相关，静息态下的紧张性瞳孔-EEG协变突出了SPFs在AD基线唤醒中的作用。从转化角度，瞳孔指标在AD中显示出有前景的临床效用。Gramkow等人（2024）的qLRP研究报告了具有中等区分能力的诊断模型，用于区分AD与健康对照和其他类型的痴呆。
**5.4 帕金森病（PD）**
PD是一种进行性的神经退行性疾病，涉及多巴胺能通路、LC-NE系统和胆碱能回路等多个神经调制系统的异常。Weinshenker（2018）提出了神经退行性疾病LC功能障碍的阶段依赖性模型，从早期功能障碍和某些阶段的甚至过度活动，到后期明显的神经元丧失和去甲肾上腺素缺乏。多项研究报道了PD中改变的PLR动态，包括收缩速度降低、最大收缩加速度降低，以及自主神经失衡的更广泛证据，即使在无明显自主神经症状的患者中也是如此。
**5.5 SPFs的整合和转化意义**
跨越本文包括的示例性神经发育和神经退行性疾病，基于瞳孔的测量作为唤醒调节障碍、自主神经控制改变和神经调制功能异常的敏感临床标志物出现。尽管ASD、ADHD、AD和PD在病因和临床表现上不同，汇聚证据表明，异常瞳孔动态可能索引跨越传统诊断类别的共享调节障碍维度，包括跨快速相位和较慢张力时间尺度的改变唤醒动态、降低的自主神经灵活性和内部状态调节的不稳定性。从这一角度，SPFs特别引人关注，因为它们可能比反射性或基于任务的瞳孔反应单独提供对正在进行的内在唤醒动态更连续的窗口。
**6 讨论**
SPFs反映AAS内多个神经调制系统的联合活动，包括去甲肾上腺素能、胆碱能、5-羟色胺能和多巴胺能通路。虽然LC-NE系统是主要驱动因素，近期研究表明BF和raphe核团也对瞳孔相关的唤醒信号有贡献。这些系统在不同时间尺度上运作，并显示出与瞳孔动态的不同时间耦合。这种多重起源支持瞳孔控制的系统层面观点。
在静息态下，SPFs不仅反映神经调制活动，还反映大规模皮层网络的持续变化。跨研究，SPFs已显示与DMN、SN、SMN等系统的内在网络动态协同波动。这些发现支持SPFs作为神经调制驱动和皮层网络表达之间的桥梁，跨越微观到中观层面的分析。
SPFs显示出结构化的频谱模式，反映瞳孔-大脑系统内的动态耦合。瞳孔大小波动与频率特异性皮层活动协变，包括扩张或较大瞳孔大小时低频功率降低和高频功率增加，与皮层去同步化和唤醒升高一致，尽管这些关系并非在所有频段和区域都均匀。重要的是，SPFs与脑活动的关系并非严格线性，而可能在不同唤醒阶段变化。跨物种和模态，静息态研究报告了瞳孔大小与alpha或beta频段活动之间的倒U型关联，中间瞳孔大小与较低和较高唤醒状态相比具有不同的频谱轮廓。此类发现与经典的Yerkes-Dodson定律产生共鸣，暗示低唤醒和过度唤醒状态都可能损害皮层信息流，而中间状态促进高效整合和适应行为。
方向性分析显示，SPFs在不同时间尺度上既可以跟随也可以先于脑信号。快速皮层活动可以在数百毫秒内预测瞳孔变化，而较慢的神经调制影响可能在数秒内驱动瞳孔-大脑协同波动。SPFs可能不仅简单地镜像唤醒水平，而可能反映皮层层级和神经调制系统之间的双向动态。
*"静息态"在当前综述中不构成同质条件。尽管大多数研究被归类为静息或其他无任务状态，它们的具体操作性定义各不相同，包括照明设置、是否需要持续注视，以及参与者的警觉或困倦水平。这些因素可能影响SPFs的表达及其与脑活动的耦合。因此，网络和频谱发现的变异性不应简单地被解释为未来研究间的不一致，而可能反映瞳孔-大脑系统如何在相关的低需求条件下表达的状态依赖性差异。*
**7 未来方向和结论**
作为在中央协调的时间结构化信号，SPFs已成为内在脑状态动态的有前景的标志物。在瞳孔-大脑系统的更广泛框架内，SPFs不仅反映局部神经调制活动，还反映大规模网络重组和外周-中枢整合。尽管研究兴趣和实证支持日益增长，关键概念和方法论挑战仍然存在。
首先，多模态方法（如同时EEG/MEG和瞳孔测量）的最新进展，以及成像和定位小型脑干结构的改进，为获取瞳孔-大脑系统的时空架构提供了更多机会。在动物模型中，光遗传学和纤维光度测定等回路水平技术提供了探测这些动态背后神经机制的补充机会。然而，跨模态整合信号存在诸多挑战。SPFs的非周期性和非平稳性需要更仔细预处理和用多尺度或非线性方法捕获其动态复杂性。
其次，因果问题在很大程度上仍未解决。虽然时间滞后相关和方向性建模已提供首批发现，未来工作可能受益于整合生成模型、动态因果建模和明确模拟瞳孔相关唤醒波动的神经质量模型。澄清因果联系对于将SPFs确立为机制上扎根的生物标志物而非仅仅相关代理至关重要。
第三，尽管越来越多的研究将SPFs与脑动态和HR、RR等身体信号联系起来，将SPFs概念化为体脑系统一部分的整合框架仍然缺乏。大多数研究仍将瞳孔-大脑和瞳孔-身体关联孤立处理。未来工作应旨在描述SPFs如何随时间同时与靶心和外周信号协变，可能揭示具身唤醒调节的跨系统原则。
第四，一个重要未决问题是如何有意义地刻画和解释瞳孔控制和瞳孔-大脑-行为耦合的个体间和个体内变异性。个体在适应性调制唤醒以优化感觉和认知处理方面存在差异。理解这种变异性的来源和功能意义可能为个性化唤醒调节模型提供关键一步。
第五，如上所述，SPFs显示出捕捉内感受和外感受注意之间动态波动的强潜力，反映大脑如何在内部和外部取向状态之间灵活转换。然而，当前证据仍然有限且异质，主要基于尚未确立这些状态转换机制基础的相关性发现。
最后，从转化角度，如果个体在适应性调制唤醒水平以优化信息处理方面存在差异，那么关键问题在于靶向干预或训练是否能增强这种能力。例如，瞳孔生物反馈训练最近已被证明能够实现瞳孔大小和LC活动的自愿调制。未来工作应检验类似训练方法是否能增强临床人群中的适应性唤醒控制，改善认知或情感功能。
综上所述，如本综述所述，来自动物和人类研究的汇聚证据表明，SPFs反映多个神经调制系统的整合活动，与皮层振荡和内在网络协变，并捕捉内外取向脑状态之间的动态转换。其可及性和高时间分辨率使SPFs成为连接基础系统神经科学与临床应用的有前景的工具。
