摘要
在去势抵抗性前列腺癌中，神经内分泌表型的出现与患者预后不良相关。完全分化的、对雄激素敏感的前列腺癌细胞因去势而死亡，这可能促使罕见的、不对雄激素敏感的、分化较差的癌细胞与细胞外基质发生相互作用，进而促进神经内分泌前列腺癌的发展。在本研究中，我们探讨了具有外分泌特征或神经内分泌特征的、可模拟人类CRPC细胞的低分化前列腺癌细胞与去细胞化前列腺细胞外基质之间的物理和分子相互作用。在缺乏雄激素的情况下，这些细胞外基质会通过诱导整合素α2的上调以及YAP的活化，促进PNE细胞的体外侵袭能力，这一过程是由细胞间及细胞与基质间的接触所驱动的。抑制RANK/RANKL和NF-κB通路可阻止PNE细胞中整合素α2的上调，而抑制整合素α2β1和YAP也能降低PNE细胞的侵袭性。在体内环境中，经细胞外基质调控的PNE细胞表现出依赖YAP的转移特性，而抑制YAP则能阻止在未接受过去势治疗的小鼠中神经内分泌前列腺癌的发展及其转移，同时也能抑制携带前列腺癌转基因小鼠中的神经内分泌CRPC进展。重要的是，YAP抑制剂还能抑制人类CRPC类器官的生长。这些发现揭示了神经内分泌前列腺癌发展的机制，并表明整合素α2–YAP轴可能是接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者的治疗靶点。
针对低分化的神经内分泌前列腺癌细胞与外分泌前列腺癌细胞及其周围细胞外基质之间的相互作用所激活的信号通路进行干预，可抑制神经内分泌前列腺癌的发展及其转移。
数据可用性
所有与蛋白质组分析及定量相关的数据均已通过PRIDE合作伙伴数据库存储在ProteomeXchange联盟平台上，数据标识号为PXD027625。本研究生成的其他原始数据可向相应作者请求获取。本研究所分析的转录组数据来自公共数据库，或是从相关作者处获取的。Cheng等人提供的批量RNA测序数据来自GEO平台，编号为GSE65502；Beltran等人提供的数据来自dbGap平台，编号为phs000909.v.p1；Abida等人提供的数据则是经Arul Chinnaiyan和Marcin Cieslik同意后分享的。Cheng等人提供的单细胞RNA测序数据也是由这些作者主动提供的。Song等人以及Zaidi等人提供的单细胞RNA测序数据分别来自GEO平台，编号为GSE176031和GSE264573。所有原始代码均已存储在GitHub平台上，链接为https://github.com/volpesofi/brevi_etal_prostateCancer，同时也在Zenodo平台上有所保存，链接为https://doi.org/10.5281/zenodo.17832151。本文中使用的细胞系也可向相应作者请求获取。
