Cancer Discovery：空间图谱显示膀胱癌的分型并不全面

　　

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是一种临床异质性疾病，而现有的生物标志物无法完全解释患者为何对治疗产生不同的应答。

近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员绘制了一份肌层浸润性膀胱癌的空间图谱，揭示了肿瘤细胞状态、免疫环境和治疗弱点在肿瘤内如何分布。

这项研究成果发表在《Cancer Discovery》杂志上，为了解膀胱癌患者为何对治疗产生不同应答提供了一个新框架。

通讯作者、MD安德森癌症中心的Linghua Wang教授表示：“传统的分子分型通常将膀胱癌分为管腔型或基底型，但我们的空间分析表明，这种二元分类并不全面。”

“在同一名患者的肿瘤内，管腔样和基底样程序能够以高度有序的空间模式共存，而这些模式与免疫活性、治疗弱点以及不同肿瘤区域对治疗的应答密切相关。”

研究人员整合了22例肿瘤的空间转录组学数据，并结合了匹配的全外显子组测序和批量细胞RNA测序数据。他们还利用了其他肿瘤的单细胞RNA测序和单细胞空间转录组学数据，以更高分辨率验证了这些结果。

空间图谱显示，单个肿瘤内的癌细胞可沿着连续的分化轴，从一种细胞类型（管腔型）逐渐转变为另一种细胞类型（基底型）。管腔样肿瘤细胞通常位于肿瘤核心区域，并且富含FGFR3和NECTIN4，这两种标志物具有临床意义。

相比之下，基底样肿瘤细胞更常出现在侵袭性肿瘤边缘区域，它们表现出更高的EGFR信号传导、上皮-间质转化程序、染色体不稳定性以及免疫浸润，这些均为肿瘤细胞侵袭性的标志。

这些结果表明，膀胱癌并非仅由整个肿瘤中占主导地位的分子亚型来定义，而是包含多种肿瘤细胞状态，它们分布在不同的物理区域，并与不同的免疫环境相互作用。

MD安德森癌症中心的Jianjun Gao教授表示：“这项研究的一个重要启示是，有效的治疗可能需要同时考虑同一肿瘤内的管腔型和基底型组分，以及它们的空间分布。”

这项研究发现了谱系特异性的治疗弱点。例如，管腔样肿瘤区域表现出高水平的NECTIN4表达，这表明NECTIN4可作为富含管腔特征的肿瘤或肿瘤区域的治疗靶点。相比之下，基底样区域则与免疫细胞丰富的微环境和更高的化疗敏感性相关。

临床前模型中的进一步分析也支持了这一结论，因为NECTIN4过表达在体外增强了肿瘤细胞对维恩妥尤单抗（首个靶向NECTIN4的抗体偶联药物）的敏感性，并使肿瘤细胞向管腔样状态转变。

化疗和维恩妥尤单抗的作用机制似乎不同，这表明空间信息有望指导人们组合或序贯使用不同治疗方案，以针对不同的肿瘤区域。

研究人员还发现，FGFR3和EGFR分别标记了管腔-基底分化谱系的两端：FGFR3与管腔状态相关，而EGFR则在基底样和更具可塑性的肿瘤状态中富集。这些模式在独立的膀胱癌队列中得到了验证。

这项研究支持人们开发基于空间信息的生物标志物，这有助于研究人员和临床医生更好地了解哪些疗法最有可能影响特定的肿瘤区域和肿瘤细胞状态。

例如，未来的研究可评估NECTIN4靶向疗法在管腔样肿瘤核心区域的效果，而针对炎症性的基底样边缘区域，采用化疗或免疫疗法也许是更佳的策略。