《Neuropsychopharmacology》：Acute and post-acute neurobehavioral responses to lysergic acid diethylamide in healthy subjects: a randomized controlled study
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临床前研究表明麦角酸二乙酰胺（lysergic acid diethylamide, LSD）可能引起脑功能与学习能力的持久改变，但在人类中的证据尚不确定。特别是运动学习具有临床相关性，但尚未在致幻剂人体研究中被探讨。45名健康受试者（24名女性）参与本随机交
临床前研究表明麦角酸二乙酰胺（lysergic acid diethylamide, LSD）可能引起脑功能与学习能力的持久改变，但在人类中的证据尚不确定。特别是运动学习具有临床相关性，但尚未在致幻剂人体研究中被探讨。45名健康受试者（24名女性）参与本随机交叉试验，比较100 μg LSD与安慰剂。在给药后长达一周内，研究人员通过听觉强直化（sensory tetanization, ST）联合脑电图（electroencephalography, EEG）评估LSD的后急性神经生理学效应，通过经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）配对联想刺激（paired associative stimulation, PAS）评估运动皮层可塑性，检测外周脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）水平；此外于给药后第1天采用序列打字任务评估在线（online）与离线（offline）运动学习；给药后第1周采用问卷评估感知压力与认知灵活性。研究发现，LSD给药后第1天离线运动学习显著改善；给药后第1周感知压力降低且认知灵活性的部分维度增强。EEG数据显示LSD急性降低听觉事件相关电位（event-related potential, ERP）N1与P2波幅，且P2在第1周后仍受调节。TMS测得的运动诱发电位（motor-evoked potential, MEP）在LSD条件下波幅增高、潜伏期缩短。LSD未改变BDNF水平。本研究结果为今后LSD与学习相关研究提供鼓励，同时突显了人体长时程增强（long-term potentiation, LTP）测量的重要挑战。观察到的急性和持续性神经信号变化为理解LSD对听觉及运动系统的影响提供了依据。
论文解读——《Neuropsychopharmacology》发表：LSD对健康受试者急性及后急性神经行为与神经生理效应的随机对照研究
一、研究背景与目的
麦角酸二乙酰胺（lysergic acid diethylamide, LSD）是一种强效5-羟色胺能致幻剂（serotonergic psychedelic），近年重新被视为治疗抑郁症、焦虑障碍及物质使用障碍等有前景的化合物。单次给药可产生持续数月的疗效提示LSD可能诱导脑功能的持久改变。临床前研究支持LSD及类似致幻剂可通过5-HT2A受体引起神经元活动、突触信号及功能连接的持续改变，并可能促进树突生长、突触可塑性与神经营养因子表达，甚至重新开放社会奖赏学习的关键期（critical period）。临床前动物实验显示LSD可加速经典条件反射、操作条件反射及恐惧消退学习，并促进社交奖赏学习。然而，LSD在人体中对后急性（post-acute，给药后数小时至数天）效应——特别是对运动学习与知觉加工持久影响——的系统实验证据十分有限。本研究旨在采用多模态方法，在健康受试者中考察单剂100 μg LSD对听觉感觉加工、运动皮层兴奋性/可塑性样变化、外周BDNF（brain-derived neurotrophic factor）、序列运动学习的离线巩固及在线学习，以及给药后第1周感知压力与认知灵活性的影响。
二、主要关键技术方法概述
研究设计为随机、双盲、安慰剂对照交叉试验（NCT05177419），纳入45名21–55岁健康受试者（最终分析43人），分别接受100 μg LSD与安慰剂，清洗期>4周。关键技术方法包括：（1）32导EEG记录听觉ERP（N1、P2成分），以听觉强直化（sensory tetanization, ST, 13 Hz, 2 min）尝试诱导LTP样变化；（2）TMS施加配对联想刺激（paired associative stimulation, PAS, ISI=25 ms, 180对脉冲）并记录右侧拇短展肌（abductor pollicis brevis, APB）运动诱发电位（motor-evoked potential, MEP）振幅与潜伏期；（3）ELISA检测血浆与血清BDNF；（4）给药后第1天进行非利手序列打字任务（sequence typing task），量化在线（10个练习组块）与离线（休息10 min及80 min后测试组块）运动学习的速度提升；（5）基线及给药后第1周采用感知压力量表（Perceived Stress Scale, PSS）与认知灵活性量表（Cognitive Flexibility Inventory, CFI）测评。数据分析采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models），校正睡眠、运动等协变量，事后比较使用估计边际均值（estimated marginal means）。
三、研究结果
样本特征（Sample characteristics）
最终分析43人（女24人，平均年龄30.4岁），LSD组所有受试者正确识别给药，安慰剂伪装为低剂量LSD盲法成功率为79%；LSD引起轻至中度短暂性副作用。
主观药物效应与副作用（Subjective drug effects and side effects）
LSD显著升高每小时主观效应评分、5D-ASC及MEQ分数，多数受试者报告主观幸福感提升，急性期及给药后24 h内副作用增多但多为轻度和一过性。
EEG结果（EEG outcomes）
听觉ST未引起N1或P2波幅的主效应增强（即未成功诱发预期LTP样电位化）。LSD急性显著降低N1（β=-0.5, p<0.001）与P2（β=-1.33, p<0.001）振幅；P2振幅在给药后第1天仍显著低于安慰剂（β=-0.32, p<0.01），第1周LSD条件下P2呈线性递减趋势（未达多重较正显著性）。LSD对任何时间点诱发的θ频段功率无影响。
TMS结果（TMS outcomes）
PAS未诱导显著的MEP振幅LTP样增强。LSD急性使MEP峰值-峰值振幅增大（β=64.4, p<0.01），潜伏期缩短（β=-775.2, p<0.001）；给药后第1天LSD条件下MEP振幅反而显著低于安慰剂（β=-80.8, p<0.01）。PAS期间LSD组计数的TMS脉冲数少于安慰剂（边缘显著，p=0.08），提示急性期注意力受影响。
BDNF结果（BDNF）
LSD在给药后8 h、第1天及第1周对血清或血浆BDNF浓度均无显著影响。
运动学习（Motor learning）
序列打字任务中，LSD组在离线测试（尤其休息80 min后的第二个测试组块）打字速度提升幅度显著大于安慰剂组（p<0.05，第二测试组块改善幅度比安慰剂高32.8%），在线学习速度增益及准确率在各组间无差异，无速度-准确率权衡现象。
认知灵活性与感知压力（Cognitive flexibility and perceived stress）
给药后第1周，LSD显著提高CFI量表的"Alternatives"子量表得分（β=1.92, p<0.01），对"Control"子量表无影响；PSS评分显著低于安慰剂（β=-1.94, p<0.05），表明感知压力降低。
四、讨论与结论总结（翻译浓缩）
本研究首次在人体证明致幻剂（LSD 100 μg）可在给药次日增强运动技能离线巩固（offline motor learning consolidation），并在给药后第1周降低感知压力并提升认知灵活性（Alternatives维度）。LSD急性降低听觉N1/P2 ERP振幅且P2调制持续至次日；急性增加MEP振幅并缩短潜伏期，次日MEP振幅反向降低。外周BDNF未受LSD影响，与近期荟萃分析结果一致，提示外周BDNF可能不是人脑LSD诱导快速突触可塑性的敏感生物标志物。听觉ST与运动PAS在本研究及近期同类研究中均未能稳定诱发群体水平的LTP样信号增强，反映此类非侵入性LTP替代指标在人脑中可靠性有限，未来需探索更稳健的转化指标（如PET突触蛋白成像）。离线运动学习增强可能源于LSD诱导的突触可塑性增强或残留的动机/唤醒效应，需进一步分离。自评量表受破盲及期望效应影响需在后续研究中用任务态指标控制。
结论（Conclusions）： 单剂LSD可在次日改善运动学习表现，并在第1周降低感知压力及增强部分认知灵活性维度。TMS诱发的运动反应在LSD下表现为更大振幅与更短潜伏期，可能反映皮质脊髓兴奋性增加或外周肌肉收缩效应。听觉N1与P2 ERP在LSD下振幅降低且P2调制可持续达一周。本研究及既往工作表明基于刺激的人体LTP标记存在方法学挑战，鼓励未来采用替代标记（如PET成像）进一步研究。LSD对学习的潜在影响值得深入探究。
