综述：自闭症与注意缺陷/多动障碍中的线粒体功能障碍：基于遗传学、生物化学及神经影像学方法的证据

《Antioxidants》：Mitochondrial Dysfunction in Autism and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Evidence from Genetic, Biochemical, and Neuroimaging Approaches

　　

线粒体功能障碍日益被认为是神经发育疾病病理生物学的重要参与因素，尤其是自闭症与注意缺陷/多动障碍（ADHD）。由于发育中大脑高度依赖持续的三磷酸腺苷（ATP）供应，氧化磷酸化（OXPHOS）、线粒体动力学及氧化还原平衡的受损，可能破坏敏感发育期内的神经元成熟、突触发育及神经环路精细化。本综述整合死后神经化学、基因组学、磁共振波谱及生物标志物研究的证据，系统刻画自闭症与ADHD中的线粒体功能损伤特征。自闭症相关研究报道了异质性线粒体DNA（mtDNA）变异负荷升高，同时伴随mtDNA拷贝数、呼吸链容量、裂变-融合动力学及抗氧化防御的改变。死后数据显示，额叶皮质、颞叶及小脑中电子传递链复合物I、III及V活性降低。这些生物能量异常与氧化应激标志物升高及线粒体介导的免疫激活并存。活体神经影像学通过检测到脑乳酸升高及磷酸肌酸与ATP比值降低，进一步印证了上述发现。ADHD相关证据较为有限，但同样提示线粒体功能障碍的存在，这与两类疾病频繁共病及其部分共享的病理机制相一致。现有文献支持线粒体功能障碍是神经发育疾病的跨诊断生物学特征，这对机制性生物标志物的识别及靶向治疗开发具有重要意义。

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   引言
   线粒体是调控ATP生成与氧化还原稳态的核心细胞器，其相关过程对大脑发育至关重要，包括突触形成、神经传递及神经元可塑性。鉴于发育大脑的高能量需求，线粒体功能的细微损伤即可扰乱神经发育轨迹。越来越多证据表明，线粒体功能障碍是神经发育疾病的潜在机制之一，尤其是自闭症与ADHD。这两类疾病常共病，且在遗传、代谢及神经生物学层面存在重叠特征，提示其可能具有相似的内在机制。过去三十年的研究发现，自闭症患者存在代谢、mtDNA、呼吸链活性及氧化应激标志物的改变；ADHD中虽相关证据较少，但也观察到ATP生成与线粒体动力学的紊乱。在这两类疾病中，线粒体功能障碍均与氧化应激增强、氧化还原失衡及神经炎症通路密切相关，凸显了线粒体对大脑发育与功能的广泛影响。然而现有文献分散于不同学科，研究结果常被孤立看待。本叙述性综述旨在整合自闭症与ADHD中线粒体功能障碍的现有证据，涵盖遗传学研究、生化分析、神经影像学及临床观察，明确两者的共性与差异，并将线粒体功能障碍视为一种跨类别的生物学过程，而非局限于单一诊断的特征，这一视角可为靶向生物能量与线粒体通路的治疗研发提供依据。
2. 2.
   线粒体生理学
   线粒体通过线粒体内膜上的氧化磷酸化生成细胞能量，该过程由电子传递链（ETC）完成——这是一系列酶复合物，通过传递电子并建立质子梯度驱动ATP合成。线粒体拥有约16.6千碱基的环状基因组，编码氧化磷酸化所需的13种蛋白，以及线粒体蛋白合成所需的转运RNA与核糖体RNA。大多数线粒体蛋白由核基因组编码并导入细胞器，这要求核DNA（nDNA）与mtDNA之间的精准协调，任一基因组的扰动均可损害呼吸链功能。mtDNA因靠近活性氧（ROS）的主要产生位点且缺乏组蛋白保护，尤其易受损伤；此外，相较于nDNA，mtDNA的修复能力有限，这些特征使其易发生突变、缺失及拷贝数改变，进而影响线粒体功能，干扰神经发育轨迹。线粒体功能障碍可分为原发性和继发性：原发性线粒体功能障碍源于线粒体结构与功能的内在缺陷，通常由编码线粒体蛋白的mtDNA或nDNA致病性变异、mtDNA耗竭或缺失，以及线粒体生物发生、动力学或运输受损导致；继发性线粒体功能障碍则是慢性状态、外部应激源或病理过程的后果，包括氧化应激、慢性炎症、毒素或药物暴露、代谢失调、缺氧及感染。继发性功能障碍已在自闭症与ADHD等多种神经发育疾病中被记录，但其究竟是疾病的原因还是结果尚不清楚。尽管起源不同，两类功能障碍均会导致ATP生成减少、ROS生成增加、细胞功能受损，甚至细胞损伤或死亡，这种区分对理解疾病机制与开发靶向干预具有重要意义。线粒体遗传学的核心特征是异质性，即同一细胞内同时存在野生型与突变型mtDNA，突变分子的比例决定功能损伤程度。脑等高能耗组织对突变mtDNA比例超过功能障碍阈值尤为敏感，该阈值受突变基因、突变性质及组织代谢需求的影响。除ATP生成外，线粒体还参与多种对神经发育至关重要的细胞过程：调控胞内钙信号，影响神经递质释放、神经元兴奋性发育模式；在细胞应激时释放细胞色素c等促凋亡因子，参与凋亡调控；并通过裂变、融合、生物发生与线粒体自噬等动态过程维持健康线粒体群，确保细胞分裂时的线粒体分布、内容物混合以稀释损伤、清除功能失调的细胞器，并根据代谢需求生成新线粒体。这些过程的紊乱已在自闭症等多种神经发育障碍中被描述，可能导致神经元连接与突触功能异常。
3. 3.
   神经发育疾病：自闭症与ADHD
   自闭症是一种神经发育疾病，核心特征为社会沟通差异、受限或重复性行为，以及感觉加工差异。尽管这些特征定义了行为表现与诊断标准，但自闭症正被逐步理解为受遗传与环境共同影响的生物学疾病。行为与生物学的交互塑造了高度异质性的神经发育表型，个体在认知能力、语言发育、适应功能及共患疾病上存在广泛差异，这提示自闭症包含多个生物学亚型，各自受独特的遗传与生理因素组合驱动。已有大量研究报道自闭症患者存在与线粒体功能障碍相关的生物学特征，因此线粒体功能障碍被认为可能是自闭症的一个亚组，但特定线粒体特征与自闭症的对应关系仍不明确。ADHD是一种以损害性注意力不集中、多动和/或冲动为核心特征的神经发育疾病，起病于儿童期并影响日常功能。与自闭症类似，ADHD具有高遗传性，但环境因素也发挥重要作用。尽管ADHD中线粒体功能的研究远少于自闭症，但已有研究开始发现线粒体动力学、ATP生成及氧化还原平衡的改变。自闭症与ADHD常共病，约半数自闭症患者符合ADHD诊断标准，许多ADHD儿童也存在自闭症相关特征。鉴于两类疾病的重叠性，它们可能存在共享的生物学机制。线粒体是这一共享机制的合理候选者，因其调控的过程会影响注意力、感觉加工、认知灵活性、睡眠及神经免疫功能，这凸显了将线粒体功能作为跨领域的生物学维度进行研究的重要性，而非仅局限于单一诊断。
4. 4.
   自闭症与ADHD的临床与干预挑战
   理解神经发育疾病的生物学因素，对制定支持策略及开发靶向相关通路的干预措施具有重要意义。自闭症因认知、语言、感觉及行为领域的显著异质性，存在极高的诊断与预后复杂性。目前自闭症的一线支持措施多为综合方案，包括行为、言语、作业及游戏疗法，通常在儿童早期实施效果最佳。尚无药物针对自闭症核心特征研发，临床常用药物管理共患症状以改善功能，如易怒、睡眠障碍或注意力困难（如阿立哌唑、利培酮、褪黑素及兴奋剂类药物）。早期个体化支持策略有助于改善自闭症患者的功能结局与生活质量。ADHD同样因症状谱、发育轨迹及共患病的异质性，存在诊断与临床复杂性。目前诊断依赖临床评估与结构化知情者报告，需证实损害性注意力不集中和/或多动-冲动症状在多个场景中持续存在。一线干预按年龄分层：幼儿推荐行为与家长培训策略作为首选，学龄儿童及以上则常推荐药物治疗。北美约50%–70%的3–17岁ADHD确诊儿童接受药物治疗，包括哌甲酯与安非他命类制剂等兴奋剂，以及托莫西汀、胍法辛、可乐定等非兴奋剂替代药物（用于兴奋剂不耐受者）。尽管存在有效药物选择，但治疗反应个体差异大，中度至重度损害患者通常推荐结合药物与行为、心理社会干预的多模式方案。
5. 5.
   自闭症与ADHD中线粒体参与的遗传学证据
   测序技术的进步已识别出越来越多与自闭症相关的mtDNA变异，包括儿科神经发育队列中报道的异质性变异、拷贝数改变及线粒体基因表达变化。大型队列研究显示，自闭症患者携带的罕见异质性mtDNA变异负荷高于典型发育对照，多数变异影响蛋白质编码区，包括ETC组分基因，也有部分位于转运RNA或核糖体RNA基因，可扰乱线粒体蛋白合成。即使异质性水平较低，这些变异也可损害呼吸链活性，尤其在合并环境应激源或核遗传易感性时。自闭症患者中也观察到mtDNA拷贝数改变：部分研究报道拷贝数升高，可能是对潜在线粒体功能障碍的代偿反应；另一些则发现拷贝数降低，提示线粒体生物发生受损或对mtDNA损伤的易感性增加。研究方法、组织类型及年龄的差异可能导致结果不一致，但整体模式表明至少部分自闭症患者存在mtDNA调控紊乱。线粒体与核基因组的相互作用进一步增加了遗传复杂性：许多与自闭症相关的核基因影响线粒体生物学，包括调控呼吸链组装、线粒体运输、裂变与融合、抗氧化防御及凋亡信号的基因。核基因紊乱可使线粒体对应激源更敏感，或加重mtDNA突变的影响，部分研究提供了协同作用的证据——mtDNA变异与核基因突变的组合可产生比单独存在更严重的表型，这有助于解释为何携带相似mtDNA变异的个体因核背景不同而呈现不同临床表型。ADHD中线粒体遗传学的研究较有限，但新兴证据提示类似过程可能参与其中，部分报道描述了mtDNA拷贝数改变、mtDNA突变患病率升高，以及调控线粒体动力学的核基因变化，表明线粒体遗传学可能在更广泛的神经发育疾病中发挥作用。
6. 6.
   自闭症与ADHD中的呼吸链功能障碍
   线粒体呼吸链功能障碍指电子传递链受损，降低氧化磷酸化效率，导致细胞能量生成与氧化还原平衡改变，这在相当比例的自闭症患者中被报道，是该类人群中最可复现的生物学发现之一。呼吸链由一系列酶复合物组成，通过传递电子、泵送质子跨线粒体内膜，建立驱动ATP合成的电化学梯度；任一复合物的紊乱均可降低ATP生成并增加ROS产生，对高代谢活跃组织造成显著应激。由于发育大脑高度依赖持续能量供应，呼吸链损伤可改变神经元成熟、削弱突触连接，并影响早期发育中的神经环路精细化。死后研究为自闭症呼吸链损伤提供了最明确的证据：额叶皮质、颞叶及小脑中，作为电子进入呼吸链主要入口的复合物I活性降低已被一致报道；部分区域也发现复合物III与V活性下降，提示线粒体异常可能具有区域特异性和发育敏感性。酶缺陷在儿童期与青少年早期最为突出，提示线粒体脆弱性在突触快速发育期尤为重要；部分研究指出成年后这些异常的显著性下降，可能是部分线粒体损伤具有一过性，或随时间出现代偿机制。外周组织也显示相当一部分自闭症患者存在呼吸链异常：颊上皮细胞检测显示约40%自闭症儿童存在一种或多种呼吸链复合物活性降低，提示线粒体功能障碍并非局限于脑部，而是系统性过程。复合物I缺陷在中枢与外周组织中均一致存在，尤为值得关注，因为该复合物对遗传变异、氧化应激及炎症信号高度敏感。淋巴母细胞研究进一步提供了证据，显示复合物I活性降低及丙酮酸脱氢酶功能减弱，提示氧化代谢存在更广泛紊乱。值得注意的是，部分自闭症患者呈现不同的线粒体功能模式，表现为呼吸链活性升高而非降低。综上，自闭症中线粒体功能障碍具有异质性，不能简化为单一的损伤亚型。ADHD中呼吸链活性的研究较少，但新兴证据提示存在类似的生物能量改变，部分研究报道ATP生成减少、复合物I活性改变及线粒体偶联效率变化，这些异常可能参与ADHD的认知与行为特征，尤其是持续注意力缺陷、处理速度变异及执行功能困难，因为前额叶皮质对稳定能量的需求极高，线粒体功能的细微损伤即可影响ADHD症状。
7. 7.
   自闭症与ADHD中的氧化应激与氧化还原失衡
   氧化应激升高是自闭症中一致报道的生化标志物，与线粒体功能障碍密切相关。当ROS生成超过细胞抗氧化系统的中和能力时，即出现氧化应激。线粒体是ROS的主要来源，产生于复合物I与III的电子泄漏，呼吸链功能受损会加剧ROS生成。累积的ROS会损伤脂质、蛋白质与核酸，进一步损害线粒体功能并扰乱细胞稳态。由于发育大脑对氧化损伤尤为脆弱，关键期的轻度氧化应激升高即可影响神经发育。多项研究证实自闭症患者脑内氧化损伤升高：死后分析显示脂质氢过氧化物水平升高，提示神经元膜过氧化；3-硝基酪氨酸及其他蛋白硝化标志物升高，表明活性氮物种也参与组织损伤；DNA氧化损伤则体现为8-氧代脱氧鸟苷浓度升高，这是线粒体与核DNA氧化的敏感指标。这些异常在多个脑区（包括颞叶皮质与小脑）均被检测到，且在年轻个体中尤为显著。外周证据也与中枢发现一致：多项研究报道自闭症患者血浆还原型谷胱甘肽水平降低，而还原型谷胱甘肽是细胞内最丰富的抗氧化剂，也是氧化还原平衡的关键调节因子；自闭症患者的还原型与氧化型谷胱甘肽比值显著低于典型发育对照，提示向氧化状态偏移；谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶等抗氧化防御酶活性常降低。这些系统性氧化应激标志物提示，氧化还原失衡并非局限于中枢神经系统，可能反映了更广泛的生理易感性或应激。ADHD中的氧化应激也被认为与神经炎症及线粒体功能障碍相关，综述一致报道ADHD患者抗氧化防御降低且氧化损伤增加；一项纳入231名ADHD患者与207名对照的荟萃分析显示，ADHD患者抗氧化生成正常，但对氧化挑战的反应不足，最终导致净氧化损伤。需注意，氧化应激并非独立发生，而是与线粒体功能障碍密切交互：过量ROS会损伤mtDNA、呼吸链蛋白及膜脂质，降低氧化磷酸化效率并进一步增加ROS生成，形成相互强化的循环。由于神经元依赖持续高水平的ATP生成，这一循环可对神经元发育与功能产生显著影响。氧化应激与线粒体损伤还会影响突触可塑性、神经递质调控及钙稳态，这些均与自闭症和ADHD的行为特征相关。
8. 8.
   神经炎症与免疫-线粒体交互
   证据表明神经炎症是自闭症的重要特征，也可能参与ADHD的生物学差异。神经炎症涉及小胶质细胞与星形胶质细胞的激活，在损伤、感染或代谢应激时释放细胞因子与其他介质；尽管这些过程支持正常发育，但持续激活可干扰神经元成熟、突触功能及网络连接。越来越多的数据表明神经炎症与线粒体功能障碍存在密切关系，两者共同促进持续的细胞应激。自闭症患者死后研究报道皮层、小脑及白质中存在广泛的小胶质细胞激活，白细胞介素与肿瘤坏死因子信号升高，小胶质细胞形态改变，提示慢性炎症状态贯穿儿童期至成年期，这意味着神经炎症是自闭症大脑的核心特征，而非环境因素的次级反应。线粒体在炎症信号中发挥核心作用：细胞应激时，mtDNA片段、心磷脂等线粒体成分可进入细胞质或细胞外空间，激活 Toll 样受体9与炎性小体等先天免疫受体，增加促炎细胞因子生成并提高胶质细胞敏感性，形成炎症与线粒体损伤的强化循环。这种交互在自闭症中尤为相关，因为线粒体异常常与炎症标志物升高共存。神经炎症也可能影响行为特征：小胶质细胞负责引导突触修剪，长期激活可扰乱自闭症中常见的连接模式；炎症活动还会影响谷氨酸与γ-氨基丁酸系统，调控兴奋-抑制平衡，这些通路的功能异常与自闭症和ADHD相关，可能参与感觉过敏、情绪失调及注意力变异。相比之下，ADHD中神经炎症的证据较弱，多数免疫张力升高与失调的报道与氧化应激及线粒体功能障碍重叠，证据主要来自共病研究（显示ADHD与自身免疫及炎症性疾病的共病率高于随机概率）、血清细胞因子升高的报道，以及炎症相关基因的多态性研究，且受限于样本量小、生物标志物异质性及缺乏组织水平研究。目前ADHD的神经炎症文献几乎完全来自动物模型，尚无死后人脑组织研究表征小胶质细胞密度、形态或激活状态，这是相对于自闭症的重大证据缺口——自闭症已拥有死后与活体成像的小胶质细胞激活数据。
9. 9.
   自闭症与ADHD中与线粒体功能障碍相关的临床特征
   自闭症中线粒体功能障碍相关的临床特征多样，常与原发性线粒体疾病的部分症状重叠。尽管大多数自闭症患者不符合经典线粒体疾病的完整诊断标准，但许多人表现出类似轻度或更异质性的线粒体表型，这些特征倾向于集中在高能耗系统，尤其是脑、胃肠道与肌肉系统。表型的异质性提示线粒体功能障碍参与了自闭症广泛的临床症状，可能解释了历史上困扰临床评估的异质性来源。疲劳与运动不耐受是线粒体异常常报告的症状，自闭症照护者常描述患者耐力较低、体力下降，且更易出现躯体或认知疲劳，尽管多数研究依赖照护者报告而非直接生理测量，但这一一致模式与线粒体疾病中的疲劳表现相似。骨骼肌肌张力低下在自闭症儿童中也常见，可能反映肌细胞内ATP生成减少，低肌张力可影响运动发育、协调与姿势，可能导致自闭症中常见的运动发育迟缓。部分研究记录到受影响个体血清乳酸与丙酮酸水平升高，这是氧化磷酸化受损的代谢指标，运动后乳酸升高尤其支持潜在线粒体效率低下。ADHD儿童也常报告慢性疲劳与运动耐受降低，睡眠-觉醒紊乱（如入睡延迟、褪黑素分泌失调）高发，且可能与线粒体相关；ADHD患者的功能成像研究显示前额叶皮质低代谢，进一步支持代谢过程改变假说。胃肠道紊乱是自闭症与ADHD的另一常见特征，可能与线粒体功能障碍相关：胃肠道需要大量能量维持蠕动、营养转运及上皮完整性，肠上皮细胞中的线粒体在调控氧化应激与炎症反应中起核心作用，这些过程的紊乱可导致胃肠道症状。线粒体损伤可导致蠕动减慢、恶心、便秘及营养吸收异常；多项研究描述自闭症儿童肠道组织存在组织学异常，包括线粒体代谢相关酶活性降低。ADHD中也报告胃肠道症状，包括便秘、失禁、腹痛、消化不良与肠易激综合征，尽管线粒体功能障碍是已知贡献因素，但两类疾病的胃肠不适病因很可能是多因素的，还包括饮食、睡眠、压力、行为因素、肠-脑交互、肠道菌群及药物使用。与线粒体功能障碍相关的神经系统特征也在部分自闭症与ADHD个体中出现：线粒体在调控神经元兴奋性与钙稳态中起关键作用，功能受损时神经元更易出现过度兴奋与氧化损伤，增加癫痫发作风险。约11%–12%的自闭症个体与6%–14%的ADHD个体存在癫痫，继发性线粒体功能障碍（包括氧化磷酸化受损、氧化应激增加、氧化还原失衡）参与癫痫易感性，反之反复癫痫发作也会进一步损害线粒体功能、加重神经元兴奋性。发育倒退是另一个可能与线粒体功能障碍交叉的临床现象，部分自闭症儿童在约2岁时出现已获得的语言、社交或运动技能丧失，其中一部分个体存在线粒体损伤的生化或遗传标志物。倒退可能反映了发育大脑的能量需求超过受损线粒体的供应能力，导致突触稳定性与发育可塑性破坏；部分回归型自闭症病例中报道的复合物IV活性过高，进一步支持线粒体应激反应可能参与发育技能丧失。需注意发育倒退主要见于自闭症，并非ADHD的核心特征。自闭症与ADHD的临床异质性提示，线粒体功能障碍可能对应具有独特生理特征的生物学亚型。并非所有患者都存在线粒体异常，但存在异常者常呈现可识别的症状组合，包括疲劳、胃肠紊乱、运动挑战、发育倒退及氧化应激升高，这些聚类可能作为潜在线粒体易感性的指标。识别这些亚组对开发更个性化的诊断与干预方法至关重要，因为存在线粒体受累的患者可能对靶向代谢或氧化通路的治疗反应不同。
10. 10.
    能量代谢改变的神经影像学证据
    神经影像学为自闭症与ADHD的线粒体功能障碍提供了重要视角，可揭示依赖氧化磷酸化的脑代谢改变。尽管这些技术无法直接测量线粒体活性，但通过磁共振波谱（MRS）、正电子发射断层扫描（PET）与功能磁共振成像（fMRI）检测到的变化，常反映潜在的生物能量缺陷。这些发现提示线粒体功能障碍参与了自闭症的异常神经发育，并可能影响ADHD的注意力与执行功能困难。质子MRS提供了关键证据，可测量与线粒体活性相关的代谢物：额叶、基底节与小脑中乳酸升高，提示向无氧代谢偏移；额叶与颞叶区N-乙酰天冬氨酸降低，提示神经元完整性受损。磷-31 MRS也检测到脑能量代谢异常，包括磷酸肌酸与ATP比值降低及高能磷酸盐水平改变，这些均在自闭症的神经影像研究中被观察到。这些异常提示，参与社会认知、沟通与感觉加工的环路存在线粒体效率降低。PET研究补充了上述结果，发现自闭症中葡萄糖代谢改变，常表现为支持社会与执行功能的前额叶、颞叶及扣带回区低代谢；部分个体感觉区代谢活动升高，可能反映代偿性变化。ADHD中也出现类似模式，前额叶与纹状体区葡萄糖代谢降低，与注意力、工作记忆及认知控制困难一致。fMRI常检测到这些网络的不稳定激活，可能反映影响神经递质系统的生物能量易损性。结构影像进一步提供了支持：自闭症中观察到皮层生长异常、白质完整性降低及主要纤维束发育异常；ADHD中则报告皮层成熟延迟、总脑体积减小，以及额纹状体与额顶叶网络改变。由于髓鞘形成与突触精细化是高能耗过程，发育期的线粒体损伤可能扰乱神经发育疾病中常见的连接模式。
11. 11.
    自闭症与ADHD的线粒体功能生物标志物
    线粒体功能生物标志物为了解自闭症与ADHD的生理过程提供了重要窗口。由于直接评估脑线粒体活性很少可行，研究者依赖外周组织、代谢检测与分子指标来识别线粒体功能障碍的特征，这些生物标志物可反映系统性代谢健康状况，常体现可能影响神经发育结局的更广泛生理紊乱。尽管尚无单一生物标志物可明确界定这两类疾病的线粒体功能障碍，但研究中的一致模式强化了线粒体损伤存在于有意义亚组的观点。血液生化是最常研究的生物标志物类别之一，乳酸是核心指标，当氧化磷酸化不足导致细胞依赖无氧糖酵解时升高；部分自闭症患者血液、脑脊液与尿液中乳酸升高，升高幅度常较轻微但一致，可能反映慢性亚临床线粒体效率低下，部分研究显示运动后乳酸水平进一步升高，支持线粒体对代谢需求的反应性受损。丙酮酸升高（尤其与乳酸升高并存时）进一步提示丙酮酸代谢及其进入三羧酸循环的异常，乳酸/丙酮酸比值可用于评估电子传递链功能紊乱的可能。ADHD的血液生物标志物研究较少，一项系统综述确定了5条紊乱的主要代谢通路：氧化与亚硝基应激、脂肪酸代谢、氨基酸代谢、神经递质代谢及犬尿氨酸通路；与自闭症类似，ADHD患者乳酸水平较对照升高，符合ADHD的能量缺乏假说——即星形胶质细胞脑乳酸供应减少参与症状产生，同时基线丙酮酸与三羧酸循环中间产物（包括α-酮戊二酸与延胡索酸）升高也被报道，进一步提示线粒体底物代谢紊乱。氧化应激标志物是另一类线粒体相关生物标志物：脂质过氧化产物（如丙二醛与4-羟基壬烯醛）升高反映细胞膜氧化损伤；蛋白羰基与硝基酪氨酸升高分别指示蛋白氧化与硝化，这些标志物在自闭症患者中常升高，且常伴随抗氧化能力下降，还原型谷胱甘肽水平降低与谷胱甘肽氧化还原比值改变进一步支持氧化还原失衡。ADHD的抗氧化能力似乎也受损，儿童ADHD患者中总抗氧化状态降低与谷胱甘肽过氧化物酶活性降低被报道；氧化型谷胱甘肽二硫化物升高（反映还原型谷胱甘肽耗竭）与多动严重程度正相关，红细胞谷胱甘肽升高提示氧化应激参与神经炎症；脂质过氧化是另一一致发现，成人及儿童ADHD患者中丙二醛均升高，反映细胞膜氧化损伤，儿童患者尿中丙烯醛-赖氨酸水平也较对照升高。这些氧化还原稳态的紊乱间接提示线粒体功能障碍，因为线粒体在调控细胞氧化平衡中起核心作用。mtDNA拷贝数是近年备受关注的生物标志物类别，自闭症中mtDNA拷贝数的研究结果在组织间存在差异：对6项血液研究（外周血、白细胞、外周血单个核细胞）的系统综述显示，自闭症患者的拷贝数比对照小幅但无统计学意义的升高；而颊黏膜与脑组织的检查显示自闭症患者的拷贝数较健康对照显著升高，提示血液测量变异性更大，而脑与颊黏膜组织升高更一致。ADHD中mtDNA拷贝数升高更为一致，一项系统综述与荟萃分析显示ADHD患者外周血mtDNA拷贝数较健康对照升高，拷贝数升高与PPARGC1A（线粒体生物发生的转录调节因子）低甲基化相关，且mtDNA拷贝数与单胺类基因变异（包括单胺氧化酶A与5-羟色胺转运体多态性）存在关联，提示ADHD中线粒体失调与儿茶酚胺神经递质代谢可能存在交集；一项为期一年的随访研究发现，无论是否接受治疗，绝对mtDNA拷贝数随时间保持稳定，但在治疗组中，mtDNA拷贝数降低与治疗后的注意力不集中严重程度减轻相关，提示症状改善可能伴随线粒体活性的正常化。mtDNA变异可从三个机制相关层面理解：遗传单倍型、体细胞异质性与缺失。单倍型决定的线粒体效率差异可能建立生物能量基线，影响对体细胞mtDNA损伤的易感性，而异质性反映mtDNA完整性的进行性下降。某些mtDNA单倍型可能增加自闭症风险，实验证据表明不同单倍型在氧化磷酸化效率上存在功能差异，这可能是疾病易感性差异的基础；mtDNA单倍型也与ADHD风险升高或降低相关，这些关联提示线粒体生物能量参与神经发育疾病。异质性（即同一细胞内野生型与突变型mtDNA分子共存）是自闭症mtDNA变异的另一重要来源，自闭症患者非多态性mtDNA位点的异质性突变比其兄弟姐妹高53%，提示发育过程中低至中等水平的致病性mtDNA异质性积累可能参与自闭症风险；目前尚未发现ADHD的可比异质性数据。最后，大片段缺失由氧化损伤与复制错误产生，是mtDNA结构损伤最严重的类型，在自闭症中比健康对照更常见，可降低氧化能力并增加ROS生成，形成自我延续的循环，尤其在关键窗口期损害突触与神经发育，这些突变常与核变异共存，提示基因组间的协调；目前尚无ADHD中mtDNA缺失的相关报道。其他标志物中，外周组织的呼吸链酶活性检测可更直接评估线粒体功能：颊拭子检测、淋巴细胞酶分析及肌肉活检均显示部分自闭症患者存在一种或多种电子传递链复合物活性降低，复合物I缺陷是最一致的异常，且常与氧化应激迹象并存；部分患者（尤其是发育倒退者）也报道复合物IV活性升高。目前尚未发现ADHD的同类研究。
12. 12.
    结论
    遗传学、生物化学与脑影像的证据一致表明，线粒体功能障碍是自闭症（程度更高）与ADHD（程度较低）的生物学特征。最可复现的发现（如复合物I活性降低、乳酸升高、谷胱甘肽水平降低、mtDNA拷贝数改变）并非存在于所有患者，提示线粒体受累可能定义的是一个亚组，而非疾病整体。线粒体功能障碍是原发性驱动因素、氧化与炎症应激的下游后果，还是临床病程的调节因素，目前仍未明确。横断面研究设计阻碍了因果推断，这是神经发育文献的普遍局限。当前迫切需要针对神经发育疾病继发性线粒体功能障碍的标准化诊断标准，以实现可靠的患者分层；若无统一定义，跨研究比较结果、识别最可能从靶向线粒体治疗中获益的个体仍将十分困难。制定这些标准是推动研究发现转化为临床实践的关键步骤。