急性一氧化碳中毒后迟发性神经精神后遗症大鼠模型中的进行性认知行为障碍及脑区特异性单胺能神经递质 {1.9127600000000001, 41.42626, 14.913880000000001, 20.08655, 60, 94.11865, 20.59072, 20.39163, 19.87479, 182.42544} 的翻译是：急性一氧化碳中毒后迟发性神经精神后遗症大鼠模型中的进行性认知行为障碍及脑区特异性单胺能神经递质改变。

《Brain Sciences》：Progressive Behavioral Impairment and Region-Specific Monoaminergic Alterations in a Rat Model of Delayed Neuropsychiatric Sequelae After Acute Carbon Monoxide Poisoning

　　

注意缺陷多动障碍（ADHD）对成年期健康的影响已得到广泛认可。在该障碍晚年共病中，痴呆是最相关的疾病之一。研究人员进行了系统综述和荟萃分析，以探究既往ADHD诊断对痴呆风险的影响。研究人员系统检索了PubMed、Embase和Scopus数据库中的相关文献，纳入队列研究和病例-对照研究。检索到的记录先通过标题和摘要筛选，再通过全文阅读筛选。质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）。研究人员对各种类型的痴呆进行了危险比（HR）的荟萃分析。结果：共纳入4项队列研究和1项病例-对照研究，分别包含3,703,877名和400名参与者。对于全因痴呆，合并HR为2.52（95%CI 1.51–4.22, p < 0.001），提示ADHD患者的风险显著增高。对于阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）和路易体痴呆（DLB），由于可纳入研究数量过少，未进行荟萃分析。讨论与结论：研究结果支持ADHD与痴呆风险之间存在显著关联。关于特定类型痴呆的结果更具挑战性，可能受到样本量问题的影响。这些发现表明ADHD在未来老年人认知障碍研究中值得更多关注；特别是需要更多研究以揭示ADHD与痴呆之间是否存在真正的因果关系。

## 1. 引言

痴呆是一个迅速增长的公共卫生问题，全球约有5000万人受影响，每年有近1000万新发病例，预计到2050年这一数字将增加两倍。最常见的痴呆类型是阿尔茨海默病（AD），约占痴呆病例的60%至70%；其次是血管性痴呆（VaD），患病率约为20%。其他类型的痴呆包括路易体痴呆（DLB）、帕金森病痴呆（PDD）和额颞叶痴呆（FTD）。虽然痴呆尚无治愈性治疗方法，但积极主动地管理可改变的风险因素可以延缓或减缓疾病的发病或进展。

注意缺陷多动障碍（ADHD）可能是晚年发生神经退行性疾病或痴呆的一个危险因素。ADHD是一种长期被认为影响儿童功能的精神疾病，患者表现出与发育水平不相称的注意力不集中、多动或冲动模式。根据《精神障碍诊断与统计手册第五版修订版》（DSM-5-TR）的诊断标准：症状始于年幼时期，通常包括注意力不集中、缺乏专注力、组织混乱、难以完成任务、健忘和丢三落四；这些症状应在12岁之前出现，并在多个场合（如家中、学校或课外活动中）存在，持续至少六个月，且干扰日常活动。ADHD可产生广泛后果，包括社交互动受损、危险行为增加、失业和学业成就困难。尽管最初在儿童中描述且通常在儿科年龄诊断，但ADHD的重要性贯穿整个生命周期，估计多达90%的儿童期诊断患者症状持续至成年，成人患病率约为2.8%。这一点尤为重要，因为成人ADHD与社会和教育不平等、物质滥用、睡眠障碍、心血管疾病和心理健康问题的较高风险相关。

就ADHD在晚年的疾病负担而言，痴呆因其对患者及其照护者的广泛影响而值得特别关注。既往研究中观察到的ADHD患者痴呆风险较高可能是多种机制的结果，如遗传和神经生物学层面存在共同的易感因素、认知储备较低从而对神经退行性变影响的易感性更高，以及增加了对痴呆危险因素的暴露。既往综述已探讨了ADHD与痴呆之间的潜在关联；然而，现有文献将该主题置于更广泛的视角中，因为这些综述纳入了其他神经退行性疾病或其他设计的研究，产生了阻碍作者对收集证据进行定量汇总的异质性。此外，这些综述总结了截至2023年的现有证据，而相关文献在此日期之后持续扩展。

由于关于ADHD对痴呆发展风险影响的证据不断增长，研究人员进行了关于该主题的系统综述和荟萃分析。

## 2. 材料与方法

研究人员进行了系统综述和荟萃分析，并按照系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南报告研究结果。该综述已在国际前瞻性系统综述注册平台（PROSPERO；CRD420251059343）注册。

### 2.1 数据来源与检索策略

研究人员系统检索了MEDLINE（通过PubMed）、Embase（通过Ovid）和Scopus数据库，时间范围从建库至2025年5月16日。使用Polyglot工具辅助在不同来源之间转换检索式。检索到的标题收集于Zotero软件（6.0.36版本）中，然后使用系统综述加速器（SRA）的Deduplicator工具去除重复项目。两名审稿人通过Rayyan平台进行标题和摘要筛选；分歧通过两位作者讨论解决，如需第三方介入则邀请第三位作者。全文筛选采用相同方法。

### 2.2 纳入标准

纳入标准包括：采用病例-对照或队列设计；通过适当的效应指标定量探索ADHD与痴呆之间的关联；根据DSM或ICD编码系统等标准化标准定义ADHD；根据临床和/或生物标志物诊断定义痴呆；每组至少包含5例暴露参与者；发表于同行评审期刊；英文撰写。排除标准包括：书籍章节、综述、信件、病例报告或会议摘要；未提供足够数据以计算风险估计值的研究；动物模型研究。

### 2.3 数据提取

数据提取使用电子表格进行。从图表中提取数据时使用Plotdigitizer工具。每篇研究的提取数据包括：发表年份、地区、研究设计、样本量、参与者总体及各组的平均年龄或中位年龄、参与者总体及各组的性别、ADHD确认方法、ADHD定义、ADHD严重程度、ADHD诊断年龄、痴呆类型、痴呆诊断年龄、效应量及其方差、效应量调整情况。

### 2.4 结局指标

主要结局为痴呆的发病，包括AD、额颞叶痴呆（FTD）、伴有痴呆的α-突触核蛋白病、伴有痴呆的运动性tau蛋白病和VaD。次要结局包括纳入研究的风险偏倚评估和可能异质性来源的探索。

### 2.5 质量评价

使用纽卡斯尔-渥华量表（NOS）评估纳入研究的偏倚风险。根据该工具要求，基于三个质量参数（选择性、可比性和结局）对单个研究进行评估。

### 2.6 数据综合与分析

对于每种痴呆类型，ADHD与痴呆风险关联的效应测量指标为病例-对照研究的比值比（OR）和回顾性队列研究的危险比（HR）。使用随机效应模型汇总同质统计数据。双侧p值≤0.05被认为具有统计学意义，除非另有说明；个体和汇总效应量以森林图展示。研究间的统计学异质性通过Cochrane Q统计量（p值<0.10被认为提示统计学显著异质性）和I²统计量（I²<25%为轻度异质性，25%-50%为中度异质性，>50%为高度异质性）进行评估。

为探究纳入研究间异质性的可能来源，计划进行敏感性分析和荟萃回归分析。此外，研究人员使用留一法分析寻找有影响的研究，并在排除后重新计算汇总估计值。还计划使用Egger's统计量的漏斗图评估发表偏倚，并通过剪补法进行调整。

## 3. 结果

### 3.1 研究筛选

检索共获得1414条记录。其中识别并排除53条重复记录；剩余1361条标题和摘要进行相关性筛选，6条被认为适合纳入全文评审。此外，通过手工检索纳入文章或相关综述的参考文献列表，识别出11条记录；所有记录均获取全文并纳入后续筛选步骤。共17篇研究进行全文评审，5篇符合纳入标准并最终纳入综述。

### 3.2 纳入研究特征

共纳入5篇研究：2篇采用前瞻性队列设计，2篇采用回顾性队列设计，1篇采用病例-对照设计。队列研究共纳入3,703,877名受试者；病例-对照研究纳入400名参与者。发表年份范围为2011年至202:4年。在提供足够信息的研究中，参与者平均年龄范围为56.3至76.4岁，女性病例比例为49.3%。Golimstok等研究的平均随访时间为12.1年，Dobrosavljevic等研究的中位随访时间为14.1年；Levine等研究的最大随访时间为17.2年，Tzeng等研究则长达10年。

### 3.3 暴露和结局的定义

定义暴露（ADHD诊断）时，3篇研究使用ICD标准，2篇使用DSM标准。2篇研究纳入儿童期诊断为ADHD的患者（即使为回顾性诊断），2篇纳入成年期诊断，1篇未对诊断年龄设限。关于结局定义，4篇研究考虑了全因痴呆，3篇考虑了AD，2篇考虑了DLB，2篇考虑了VaD，1篇考虑了FTD。

### 3.4 质量评价

使用纽卡斯尔-渥华量表量化的潜在偏倚风险显示，选择和结局相关领域最容易产生偏倚。总体而言，1篇研究得分为6分，1篇为7分，1篇为8分，2篇为9分。

### 3.5 ADHD与痴呆风险的关联

探索ADHD与全因痴呆关联的研究提供了HR作为效应指标。对4篇研究进行荟萃分析，共3,703,877名参与者（ADHD组11,071人，非ADHD组3,692,779人）；合并HR为2.52（95%CI 1.51–4.22, p < 0.001），显示ADHD患者痴呆风险显著增加。I²值为87.7%，提示存在非常高的异质性。

Egger's检验（p = 0.358）和漏斗图未显示显著的发表偏倚风险；然而，其解释因纳入研究数量少而受到严重影响。因此，无法对发表偏倚进行最终评估，未应用剪补法。

留一法分析结果显示，Dobrosavljevic等的研究是唯一出现异常值并不成比例地驱动总体汇总结果的研究。因此，研究人员进行了排除该研究的敏感性分析，获得HR为3.15（95%CI 2.33–4.25, p < 0.001），异质性降低（I² = 22.91%）。

研究人员还对ADHD定义年龄（仅儿童期诊断 vs. 成年期或任何年龄诊断）进行了荟萃回归；未发现该因素的显著效应（p = 0.703）。

对于ADHD与AD的关联，由于仅2篇研究提供了OR，另1篇提供了HR，未进行荟萃分析。在3篇研究中，无一篇的关联效应量具有统计学显著性。同样，由于研究数量少，未对DLB和VaD的研究进行荟萃分析。对于DLB，两项纳入研究均提供了具有显著值的效应量（OR 14.45, 95%CI 1.90–109.63 和 OR 5.1, 95%CI 2.70–9.60）；而对于VaD，两项研究中仅有一项具有显著效应量（HR 6.29, 95%CI 2.71–25.85）。这些研究以及关于FTD的研究的HR和OR见相关表格。

## 4. 讨论

据研究人员所知，这是首个提供ADHD与痴呆风险关联荟萃分析的系统综述。最相关的发现是ADHD与全因痴呆之间的正向关联，该发现在超过300万人群中观察到。这是一组连贯数据的结果，因为所有队列研究均提供了显著的HR，尽管关联强度在各研究间存在差异。该发现也通过影响分析得到证实，且排除有影响的研究后估计的HR甚至增加（3.15, 95%CI 2.33–4.25）。

对于所发现关联的性质，可以提出不同的假设。第一种假设是ADHD和痴呆代表单一病理生理学连续谱上的两个点，即导致ADHD的神经发育异常也使个体在晚年易患认知障碍；在这种情况下，真正的生物学关系将这两种疾病联系起来。第二种假设是关联主要由ADHD患者痴呆危险因素患病率更高所驱动，如精神障碍、心血管合并症和生活方式危险因素（吸烟、物质使用、肥胖、体力活动不足）；然而，分析中包含的大多数HR已对这些因素进行了调整，这减少了对此的担忧。第三种假设是关系被高估，因为ADHD是痴呆的表型模拟物，即两种障碍共享某些临床特征，但基于完全不同的机制；换言之，前驱期痴呆以执行功能障碍和注意力缺陷为特征，可能被误诊为成人发病型ADHD，这会创造ADHD与痴呆之间的虚假关联，实际上是反向因果关系效应的结果。这是一个相关问题，大多数纳入研究试图用不同策略解决：其中两项研究进行了分层分析，排除了随访最初几年的痴呆诊断；在两种情况下，初始滞后期越长，HR越低，但最长滞后期（12或15年）的关联仍然显著。其中一项研究还排除了具有早期神经退行性标记物的受试者以限制误诊风险。另一项研究排除了发病年龄早于50岁的痴呆病例（因ADHD误诊风险较高），并进行事后分析以寻找反向因果关系，结果为阴性。值得注意的是，研究人员进行的关于成年期ADHD诊断作用的荟萃回归未显示显著效应；此外，横断面研究的排除应已限制了反向因果关系问题。因此，即使表型模拟/反向因果机制可能对ADHD与痴呆之间的关系有一定影响，但它似乎不是这种关系的唯一驱动因素。

纳入研究均未显示ADHD与AD之间存在显著关联。这些结果在考虑到全因痴呆显著合并HR时相当令人惊讶，因为AD是最常见的类型；如果承认上述ADHD作为痴呆表型模拟的假设，可以提出一种可能的解释：如果这是真的，可以认为当考虑由更严格标准定义的特定痴呆类型时，与晚年ADHD认知特征的相似性不太明显，从而削弱了全因痴呆中观察到的相关性。关于AD的研究发现与既往该主题综述一致；然而，应提及另一篇综述，该综述还纳入了基于遗传数据的其他类型研究，提供了更复杂的图景。特别是，多项研究显示ADHD多基因风险评分与AD风险相关，但在孟德尔随机化研究中未观察到关联。这些结果如何相互协调以及与纳入的观察性研究的关系尚不清楚；遗传因素和环境危险因素之间的相互作用可能在此情境中发挥作用。

即使由于样本量问题未进行汇总估计，现有数据仍指出ADHD与DLB之间存在显著关联。这一点尤其有趣，因为ADHD与DLB以及帕金森病之间的关系在流行病学和理论基础上已被探讨了很长时间。这三种疾病之间的主要联系被确定为多巴胺能系统：即使将ADHD描述为低多巴胺状态可能是过于简化的，但趋同的遗传、代谢和神经生理学证据表明该障碍存在多巴胺能功能障碍，尽管其精确性质和作用远未阐明，因为存在相互矛盾的结果。去甲肾上腺素也被认为是DLB与ADHD之间潜在关联的原因，因为既往研究观察到前者存在去甲肾上腺素能蓝斑神经元丢失和功能连接改变，后者存在去甲肾上腺素能投射至前额叶皮层的改变。然而，神经递质在ADHD与DLB假设性联系中的作用仍然是推测性的，因为该主题尚无直接的经验证据。

关于ADHD对VaD发展风险的影响存在相互矛盾的结果。然而，研究发现仍然相关，因为它们填补了既往同主题综述中关于VaD的空白。即使检索到的研究数量有限阻碍了得出最终结论，但有一些额外考虑支持ADHD与VaD之间的关联：主要原因是ADHD与较差的心脑血管健康状况以及对降低风险治疗依从性较低相关，即使可能存在其他机制，因为Tzeng等的研究显示即使在校正心血管危险因素后仍有显著效应量。还可以观察到，VaD是AD之后第二常见的痴呆原因；因此，可以推测全因痴呆的显著关联可能由VaD的关联所驱动。

### 局限性

研究人员承认本研究存在局限性。主要局限性可能是结局定义的异质性。由于大多数现有研究评估了ADHD对总体痴呆的影响，将所有类型痴呆分组在一起是不可避免的，但很明显这可能存在问题，因为每种痴呆都有不同的病理生物学。即使对于单个痴呆类型，定义问题也很容易出现，特别是完全缺乏基于生物学的诊断标准数据。

暴露的定义也是异质的，因为一些研究采用ICD编码进行ADHD诊断，另一些采用DSM诊断标准；在使用ICD的研究中，仅1篇提供了验证程序的信息。ADHD诊断年龄是与暴露定义相关的另一个问题，其影响已在上面广泛讨论。

纳入文章中用于调整的不同协变量也产生了异质性；这带来了可能的残余混杂问题。

此外，应注意的是，在荟萃分析中，1项研究占所有纳入受试者的90%以上；即使荟萃分析模型旨在处理样本量不同的研究，这种极端的不平衡也应纳入考虑。

纳入研究数量有限是另一个令人担忧的问题，因为它削弱了研究结果的可推广性，并阻止研究人员进行更多分析，例如评估剂量-反应关系或探索性别或ADHD药物作为ADHD-痴呆关联调节因素的作用。有限的数据量也是未能单独对每种痴呆类型进行证据定量综合的原因。此外，纳入研究数量少也限制了发表偏倚分析的可靠性。

此外，由于智力残疾可能是ADHD的相关共病，缺乏ADHD诊断时认知测试信息是一个相关问题。这个问题不仅典型于ADHD，也典型于所有神经发育障碍，包括自闭症谱系障碍（ASD）。对于该疾病也已观察到痴呆风险增加，但在成人个体中区分ASD特征与痴呆特征可能具有挑战性，这已促使制定特定的共识报告。

## 5. 结论

总之，本系统综述和荟萃分析显示ADHD与晚年全因痴呆风险显著增加相关；该障碍对单个特定类型痴呆的影响尚不清楚，值得未来研究关注。如果 forthcoming 研究证明ADHD与痴呆之间的关联由真正的因果关系驱动，则该障碍的早期诊断和管理将在老年人公共卫生策略中发挥越来越重要的作用。