cGAS-STING信号通路：术后认知功能障碍的核心病理机制及新兴治疗靶点

《Brain Research》：cGAS-STING signaling pathway: a central pathological mechanism and emerging therapeutic target for postoperative cognitive dysfunction

　　吴晓琴|钟宝林|徐永兴|赖银清|文新明 南方医科大学南方医院赣州医院（赣州市人民医院）麻醉科 中国江西省赣州市

摘要
术后认知功能障碍（POCD）是老年患者术后常见的神经系统并发症。然而，作为其发病机制关键因素的围手术期神经炎症的上游分子触发机制至今仍不十分明确。本综述系统梳理了现有证据，指出cGAS-STING信号通路可能是POCD病理进展中的核心介导因子。结合最新研究进展，我们阐述了POCD的典型病理级联反应：围手术期应激因素，如麻醉和手术创伤，会引发线粒体损伤，导致线粒体DNA释放到细胞质中。这些泄漏的线粒体DNA可作为内源性危险信号，激活脑小胶质细胞中的cGAS-STING通路。该通路的激活会引发神经炎症，表现为促炎性（M1样）小胶质细胞极化、调控性细胞死亡（如焦亡），以及线粒体功能异常的恶性循环，最终导致神经元损伤和认知功能下降。基于越来越多的临床前证据，我们认为线粒体DNA-cGAS-STING轴可能是围手术期应激与POCD神经病理学之间的关键连接环节。在临床前研究中，针对该通路的干预策略，如抑制cGAS-STING活性或促进线粒体自噬，已显示出显著的神经保护作用。这些发现为POCD的预防和治疗提供了新的思路，同时也为老年人的围手术期神经保护带来了重要启示。

引言
术后认知功能障碍（POCD）是手术后及麻醉后常见且日益受到重视的神经系统并发症，给现代围手术期医学带来了巨大挑战（Mao等人，2025；Dilmen等人，2024）。从临床表现来看，POCD表现为多种认知功能显著下降，尤其是记忆、注意力及执行功能方面，这些症状会严重影响患者的生活质量和自主能力（Mao等人，2025；Lin等人，2020）。该疾病在老年人中更为高发。例如，国际术后认知功能障碍研究（ISPOCD）显示，在接受重大非心脏手术后的第一周内，60岁以上患者的发病率约为25.8%，而在术后三个月仍有近10%的患者存在认知缺陷（Lin等人，2020）。其他研究报道的老年人发病率甚至更高，介于25%至40%之间（Dilmen等人，2024）。除了短暂的认知障碍外，POCD还会带来诸多严重后果，包括住院时间延长、长期功能恢复不良，以及死亡率较无此疾病的患者高出近一倍，这充分体现了其对患者预后的严重影响以及对公共卫生的重大威胁（Dilmen等人，2024；Liu等人，2025）。

POCD的病理生理机制十分复杂且多因素共同作用，其中神经炎症是其发展的核心机制之一（Mao等人，2025；Liu等人，2023）。手术创伤和麻醉会引发全身性炎症反应，这种反应可能破坏血脑屏障的完整性，并激活中枢神经系统中的免疫细胞，主要是小胶质细胞和星形胶质细胞（Liu等人，2023）。这种神经炎症级联反应不仅会推动其他病理过程的发展，还会与其他病理机制相互作用，尤其是线粒体功能异常和氧化应激。例如，Netto等人研究发现，老年动物模型中的手术操作会导致海马体和前额叶皮层等关键脑区的线粒体呼吸链活性下降，氧化损伤加剧（Netto等人，2018）。这种生物能量功能障碍会损害神经元功能，进而形成炎症的恶性循环（Liu等人，2025；Zhang等人，2024；Yang等人，2022）。此外，POCD的发病机制还涉及神经营养支持下降，比如对神经元存活、突触可塑性和记忆形成至关重要的脑源性神经营养因子的水平降低（Netto等人，2018；Wang等人，2021）。更糟糕的是，神经炎症还会引发神经元凋亡以及其他形式的程序性细胞死亡，包括坏死性凋亡和焦亡，这些都会直接导致神经元损失和认知功能下降（Zhang等人，2024；Ye等人，2019；Bu等人，2024）。

近年来，环鸟苷酸-AMP合成酶-干扰素基因刺激物（cGAS-STING）信号通路在无菌性炎症和退行性疾病中发挥着重要作用，其功能已超越了其在先天免疫中作为微生物DNA检测传感器的传统角色（Hopfner和Hornung，2020；Murthy等人，2020）。cGAS是一种能识别双链DNA的细胞质传感器，当它与双链DNA结合后，会催化生成第二信使2′3′-环鸟苷酸-AMP（2′3′-cGAMP）。这种信使会激活内质网上的STING蛋白，进而引发一系列信号传导反应，最终导致干扰素调节因子3和核因子-κB等转录因子发生磷酸化，进而产生I型干扰素和促炎细胞因子（Hopfner和Hornung，2020；Decout等人，2021；Chen和Xu，2023）。

越来越多的证据表明，该通路在非感染性环境中也起着关键作用，它能检测到体内异常存在的双链DNA（Decout等人，2021；Li等人，2025）。在中枢神经系统中，内源性双链DNA可能来自受损的线粒体（即线粒体DNA）或基因毒性应激或核膜破裂情况下的细胞核（Li等人，2025；Gulen等人，2023）。该通路的异常激活与与衰老相关的慢性低度炎症——即“炎症老化”密切相关，而且已被证实是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的致病因素之一（Gulen等人，2023）。

尽管神经炎症在POCD的发病机制中已得到确认，但将围手术期应激转化为老年人大脑中持续性炎症反应的上游分子机制仍不完全清楚（Mao等人，2025）。cGAS-STING通路具有识别细胞内危险信号（如细胞质DNA）并启动强烈促炎反应和细胞死亡程序的能力，因此有望填补这一知识空白（Decout等人，2021；Bu等人，2024）。围手术期环境中的细胞应激、氧化损伤和线粒体功能异常等因素会共同促使细胞质双链DNA释放，从而为cGAS-STING通路的激活创造条件（Zhang等人，2024；Yang等人，2024）。

首先需要明确的是，POCD与慢性神经退行性疾病有所不同。POCD是一种由明确的手术和麻醉因素引发的急性到亚急性的围手术期综合征，通常具有自限性，不过也有可能出现持续性的认知缺陷（Evered等人，2018）。而阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病则是慢性、进行性的疾病，具有特定的蛋白病变特征，如β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。虽然临床和流行病学数据表明POCD可能与神经退行性疾病存在共同的发病机制，甚至可能加速其发展进程，但转录组分析结果显示，POCD和阿尔茨海默病在分子层面是不同的疾病（Wang等人，2022）。在本综述中，我们参考了神经退行性疾病领域的研究成果，以阐释cGAS-STING信号通路在衰老大脑中的作用，但我们并不将POCD与这些慢性疾病等同起来。相反，我们认为围手术期短暂的cGAS-STING通路激活可能会加剧衰老大脑中原本就存在的脆弱性。

本综述旨在全面总结目前关于cGAS-STING通路在POCD发病机制中作用的现有研究以及快速发展的新证据。我们将探讨围手术期应激因素如何激活该通路，分析其带来的下游神经病理学后果，并对针对该通路的新型治疗策略进行评述。通过从分子层面深入解析POCD的发病机制，本综述认为cGAS-STING通路是预防和治疗该疾病的重要靶点，同时也有助于改善老年人的围手术期神经功能。

章节要点
经典的激活机制与下游信号传导
cGAS-STING通路是先天免疫系统中的核心通路，其进化目的就是检测细胞质中异常存在的DNA（Hopfner和Hornung，2020）。这一级联反应由cGAS启动，cGAS是一种核苷酸转移酶，能够直接且不受序列限制地识别细胞质中的双链DNA（Hopfner和Hornung，2020）。当cGAS与双链DNA结合后，会发生构象变化，从而激活其酶活性，进而催化非经典环二核苷酸的生成。

POCD中cGAS-STING通路激活的证据
越来越多的临床前研究为cGAS-STING通路与POCD临床表现之间的关联提供了有力支持。这些研究共同表明，麻醉和手术创伤共同构成的围手术期环境能够触发这一先天免疫感应通路的激活，随后该通路会在与认知功能相关的脑区中被过度表达。

cGAS-STING介导的POCD神经病理机制
一旦被围手术期应激因素激活，cGAS-STING通路就会引发一系列病理事件，这些事件共同导致POCD患者的神经元损伤和认知功能下降。这些机制十分复杂，包括神经炎症的加剧、与细胞死亡途径的相互作用，以及与线粒体功能异常的恶性循环。

针对POCD的cGAS-STING通路治疗策略
鉴于有充分证据表明线粒体DNA-cGAS-STING轴是POCD的核心致病机制，该通路已成为治疗干预的理想靶点。治疗的目标是打破线粒体功能异常、细胞质DNA检测以及神经炎症之间的恶性循环，从而缓解认知功能下降。目前的研究已经提出了几种互补的治疗策略：直接抑制该通路的关键成分，以及间接干预方法。

总结：线粒体DNA-cGAS-STING轴作为POCD发病机制的核心环节
通过对现有大量研究的综合分析，我们可以得出一个明确的结论：线粒体DNA-cGAS-STING轴很可能是POCD发病机制中的核心环节，这一观点得到了越来越多但主要来自临床前研究的支持（Bu等人，2024；Yang等人，2024；Zhang等人，2025）。现有证据强烈支持一种病理级联反应模型，即围手术期应激因素，如麻醉引起的神经毒性作用和手术创伤，会引发线粒体功能异常……

作者贡献说明
吴晓琴：撰写——初稿、方法学、正式分析。钟宝林：撰写——审阅与编辑、概念设计。徐永兴：撰写——初稿、研究工作。赖银清：撰写——初稿、研究工作。文新明：撰写——审阅与编辑、监督工作。

资金支持
作者声明，本研究及本文的发表均未获得任何财政资助。

关于生成式人工智能的声明
作者声明，在撰写本文时未使用任何生成式人工智能技术。

出版商声明
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利益冲突声明
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