《Chemico-Biological Interactions》：Phenylalanine metabolism as a key pathway in polystyrene microplastics-induced abnormal macrophage polarization: Implications for fetal growth and development
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郭美红|严松慈|唐宇|胡立海|徐正远|邵萌|刘雨欣|朱秋园|张新伟|王勇|李冬梅|韩晓东|赵丽丽|熊莉琳|吴江
中国江苏省南京市210093，南京大学医学院，分析化学与生命科学国家重点实验室，解剖学与组织胚胎学部
摘要
已知微塑料具有生殖毒性，可能引发不良妊娠结局；然而，它们对母胎界面免疫微环境的具体影响仍不明确。本研究发现，聚苯乙烯微塑料会在母胎界面的巨噬细胞中大量积累，并促使这些巨噬细胞向促炎表型极化，最终导致胎儿生长受限。蛋白质组分析显示，微塑料暴露会显著增加巨噬细胞中与苯丙氨酸代谢相关的蛋白质。进一步检测发现，巨噬细胞内的苯丙酮酸水平明显上升，这表明苯丙酮酸是介导这一过程中巨噬细胞异常极化的关键分子。从机制上讲，苯丙酮酸会与酸性神经酰胺酶-1结合并加速其降解，进而提升神经酰胺水平，激活MAPK/ATF2/COX2信号通路。这一级联反应会上调炎症因子，最终导致母胎界面巨噬细胞功能紊乱，进而影响胎儿发育。限制苯丙氨酸摄入的饮食可显著缓解由聚苯乙烯微塑料引起的巨噬细胞异常极化和胎儿生长受限。本研究首次揭示了聚苯乙烯微塑料通过调控免疫细胞命运导致不良妊娠结局的机制，为从代谢-免疫角度理解微塑料暴露引发的妊娠并发症提供了新视角。
引言
自20世纪50年代以来，由于成本低、用途广泛且耐用，塑料被大量使用，全球塑料消耗量随之迅速增长[1]。然而，大规模的生产和使用也带来了严重的塑料污染问题。据预测，从2015年到2060年，全球塑料废物总量将增加两倍，达到1.55至2.65亿吨[2]。环境中的塑料会不断分解，形成难以完全清除的微小颗粒——微塑料[3]。微塑料已广泛分布于食物链和自然环境中，在盐、饮用水、牛奶甚至空气样本中都已被检测到。研究显示，普通人每周可能摄入多达5克的微塑料，其中通过吸入每年摄入约300万颗，通过食用盐摄入约73,000颗，通过饮用水摄入约4,700颗[4,5]。因此，人类面临着不可忽视的微塑料暴露风险。微塑料可通过多种途径进入人体器官，如消化道摄入、呼吸道吸入、皮肤接触以及医疗操作，对人类健康构成潜在威胁[6]。
胎盘作为母胎物质交换的关键界面，拥有密集的血管网络，因此极易受到微塑料的循环运输及后续积累的影响[7]。Ragusa等人报告称，在大约三分之二的人类胎盘样本中检测到了不规则的微塑料碎片[8]。在中国上海进行的一项研究显示，胎盘微塑料的检出率超过76.46%[9]，这表明微塑料可能影响胎盘微生物群落。Garcia等人报告称，胎盘中微塑料的平均含量为126.8±147.5微克/克[10]。此外，Wan等人发现，与正常妊娠者相比，反复流产患者的胎盘绒毛中微塑料含量显著更高[11]。尽管已有大量关于胎盘中微塑料存在的报道，但它们如何影响胎盘功能及体内稳态的机制仍不明确。
胎盘免疫微环境主要由自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞等免疫细胞维持[12]。巨噬细胞占这些细胞的20%以上，其极化状态对维持妊娠至关重要。一旦出现异常极化，巨噬细胞会释放大量炎症因子，打破胎盘免疫平衡，从而导致流产、早产、胎儿生长受限以及神经发育异常等多种妊娠并发症[13]。本研究旨在探讨妊娠期接触微塑料如何破坏母胎界面的免疫稳态，进而引发胎儿生长受限。这项工作不仅为理解妊娠并发症的环境病因提供了新证据，也为从发育毒理学角度评估微塑料的健康风险提供了新的研究方向。
章节节选
聚苯乙烯微塑料的鉴定
聚苯乙烯微塑料的直径为1微米，激发光波长为488纳米（中国天津基准色谱技术研究中心）。以去离子水作为分散介质，配制了浓度为1.0%（重量/体积）且总体积为10毫升的聚苯乙烯微塑料悬浮液。随后，将沉积有聚苯乙烯微塑料的锡箔用导电胶固定在标本架上。通过扫描电子显微镜（FEI Nova）对聚苯乙烯微塑料的形态特征和大小进行了鉴定
妊娠期接触聚苯乙烯微塑料会导致胎儿生长受限
为探究聚苯乙烯微塑料对怀孕小鼠及其胎儿的影响，从妊娠第0天开始到妊娠第18天，每天给怀孕小鼠口服1微米的聚苯乙烯微塑料，同时记录母鼠的体重变化。我们发现，从妊娠第12天起，接触聚苯乙烯微塑料的组别母鼠体重显著低于对照组，且这一差异逐渐增大（见图1A）。此外，该组胎儿还出现了明显的吸收现象（见图1B）。胎儿的数量，
讨论
在母胎界面实现精细的免疫调节对于成功妊娠至关重要，而巨噬细胞的极化状态在其中起着核心调节作用。尽管环境污染物如聚苯乙烯微塑料对生殖健康的负面影响越来越受到关注，但它们究竟如何破坏母胎界面免疫细胞，尤其是巨噬细胞的功能，目前仍不清楚。本研究首次揭示，暴露于
结论
我们的研究表明，聚苯乙烯微塑料通过促使母胎界面的巨噬细胞向促炎表型极化，从而引发胎儿生长受限。从机制上看，聚苯乙烯微塑料会扰乱巨噬细胞中的苯丙氨酸代谢，导致细胞内苯丙酮酸积累。苯丙酮酸会与ASAH1结合并加速其降解，进而导致神经酰胺积累。这一过程还会激活MAPK/ATF2/COX2信号通路，增强巨噬细胞中的炎症反应，进而推动
伦理审批与参与同意
本研究中的动物实验已获得南京大学动物护理与使用委员会的批准，且符合该机构的动物伦理准则（编号SYXK (Su) 2024-0067）。
数据与材料的获取途径
本研究分析的数据集可在合理请求下从相应作者处获取。
资金支持
本研究得到了国家自然科学基金（编号22373050、31670519）、江苏省自然科学基金（编号BK20250032）以及材料导向化学工程国家重点实验室（编号SKL-MCE-23A06）的支持。
CRediT作者贡献声明
郭美红：概念设计、数据整理、方法学、初稿撰写、审稿与编辑。 严松慈：概念设计、数据整理、方法学、初稿撰写、审稿与编辑。 唐宇：概念设计、数据整理、方法学、初稿撰写、审稿与编辑。 胡立海：概念设计、数据整理、方法学、初稿撰写、审稿与编辑。 徐正远：数据整理。 邵萌：数据
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究成果的已知利益冲突或个人关系。
