《eNeurologicalSci》：The effect of growth hormone-releasing hormone on cognition and brain connectivity in adults with cognition ranging from normal to mild cognitive impairment
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摘要：年龄相关性认知衰退及其他临床状态与下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA)轴功能减退相关。补充生长激素(Growth Hormone, GH)以刺激HPA轴可改善认知，然而使用生长激素释放激素(Gro
摘要：年龄相关性认知衰退及其他临床状态与下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA)轴功能减退相关。补充生长激素(Growth Hormone, GH)以刺激HPA轴可改善认知，然而使用生长激素释放激素(Growth Hormone-Releasing Hormone, GHRH)进行刺激的直接效应尚未明确。研究人员开展了一项双盲、安慰剂对照试点试验，评估22名基线认知范围涵盖正常认知至轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)的受试者，在接受10周低剂量替索瑞林(tesamorelin, 1 mg; GHRH类似物)或安慰剂治疗前后，比较组间体成分、疲劳、睡眠、体能表现、糖耐量、认知功能及脑形态学与功能连接性的变化。低剂量GHRH治疗未与研究中各检测指标的显著变化直接相关。研究人员应用进阶机器学习(Machine Learning, ML)模型进一步分析数据，识别出与认知功能相关的潜在治疗相关差异脑区，包括右侧前扣带回及左侧额枕上束。本试点研究强调了将认知测试与神经影像学联合机器学习工具配对，可提高检测治疗相关效应的灵敏度。临床试验注册号：NCT02553603。
论文解读：《The effect of growth hormone-releasing hormone on cognition and brain connectivity in adults with cognition ranging from normal to mild cognitive impairment》发表于《eNeurologicalSci》
一、研究背景与目的
衰老伴随的生长激素释放激素(Growth Hormone-Releasing Hormone, GHRH)、生长激素(Growth Hormone, GH)及胰岛素样生长因子1(Insulin-like Growth Factor-1, IGF-1)水平下降（即"生长素停歇"Somatopause）与执行功能降低、记忆形成受损及阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)样脑病理相关。外源性GH治疗虽可改善认知，但长期应用存在高血压、糖尿病、水肿及致癌风险。GHRH作为GH促分泌素通过生理性脉冲式促进内源性GH释放，理论上较直接GH补充更安全，且GHRH受体亦表达于皮层、海马等垂体外区域，提示其可能通过γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid, GABA)通路等产生独立于GH/IGF-1的直接神经调控作用。既往研究显示标准剂量(2 mg/d)GHRH类似物替索瑞林(tesamorelin)20周可改善健康老年人及MCI患者认知，但10周短疗程及低剂量下GHRH对认知与脑连接的直接影响尚未探明。本研究旨在以半标准剂量(1 mg/d, 皮下注射, 10周)探讨GHRH对认知自正常至轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)成人认知功能及静息态功能性脑连接(resting-state functional MRI, rsfMRI)、脑弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)的影响，并尝试分离GHRH的直接中枢效应与GH/IGF-1介导的下游效应。
二、主要关键技术方法
研究人员招募27名55–85岁、简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE)评分＞23（正常27–30，MCI 23–26）的社区受试者，双盲区组随机分为替索瑞林(1 mg/d皮下注射, 10周)组与安慰剂组，最终完成分析22人（GHRH组n=10，安慰剂组n=12）。主要方法包括：双能X线吸收法(Dual-Energy X-ray Absorptiometry, DEXA)测体成分；改良6分钟步行试验(6-Minute Walk Test, 6MWT)评体能；口服糖耐量试验(Oral Glucose Tolerance Test, OGTT)测血糖；简明疲劳量表(Brief Fatigue Inventory, BFI)与匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)评估主观感受；阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale, ADAS-cog，含延迟词语回忆等13项ADAS-cog13版)评估认知；3T磁共振采集rsfMRI及DTI数据评估脑形态学与功能连接；应用R语言caret包构建随机森林(Random Forest)、神经网络(Neural Network, nnet)、广义线性模型(Generalized Linear Model, glm)、偏最小二乘(Partial Least Squares, pls)及支持向量机(Support Vector Machine with Radial Basis Function Kernel, svmRadial)五种机器学习模型，经五折交叉验证百次重复筛选最具区分度的预测变量，并以ROC曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)评估模型性能。统计学采用GraphPad Prism行非配对t检验、Welch校正t检验、重复测量双因素方差分析及Pearson相关分析，显著性阈值p＜0.05。
三、研究结果
3.1. IGF-1：重复测量双因素ANOVA显示GHRH组与安慰剂组血浆IGF-1水平在基线与治疗第2、4、6、10周的变化无治疗主效应(p=0.499)及时间×治疗交互效应(p=0.576)，提示1 mg/d替索瑞林未引起系统性IGF-1显著升高。
3.2. Body mass and composition（体质量与体成分）：DEXA显示两组总组织质量、瘦体质量、脂肪质量及骨矿含量在10周内虽有GHRH组瘦体质量略增趋势，但组间变化量差异均无统计学意义(p均＞0.05)。
3.3. Physical performance（体能表现）：改良6分钟步行距离两组均有轻微增加，组间变化量无显著差异(p=0.686)。
3.4. Glucose tolerance（糖耐量）与Fatigue and Sleep（疲劳与睡眠）：OGTT峰值血糖组间无差异(p=0.791)；BFI疲劳评分(p=0.102治疗主效应, p=0.620交互)与PSQI睡眠质量评分(p=0.186治疗主效应, p=0.555交互)组间均无显著差异。
3.4.2. ADAS cognitive assessment（ADAS-cog认知测评）：ADAS-cog总分组间变化无差异(p=0.985)；延迟词语回忆(Delayed Word Recall)亚项GHRH组呈改善趋势(p=0.051，接近显著)；定向(Orientation)亚项GHRH组较安慰剂组恶化且组间Δ差异达显著性(p=0.050)，其余亚项无组间差异。MMSE与多项ADAS-cog基线亚分显著负相关(r=-0.519至-0.666, p＜0.05)，证实筛查工具与详细认知测评的相关性。
3.5. Correlation of screening MMSE and baseline ADAS-cog（MMSE与基线ADAS-cog相关性）：如上所述，除构造性实用测验(Construct. Praxis)、观念性实用测验(Ideation Praxis)及靶错误(Target Errors)外，其余主要认知亚项均与MMSE显著负相关。
3.6. Brain connectivity and diffusion tensor imaging（脑连接与DTI）：传统组间rsfMRI与DTI单变量比较未发现显著差异。经机器学习降维筛选后，最具区分GHRH与安慰剂组的Top 5预测变量为：①总体质变化量；②右侧前扣带回(right anterior cingulate)全脑固有连接(intrinsic connectivity)变化；③左侧额枕上束(left superior frontal occipital fasciculus)各向异性分数(Fractional Anisotropy, FA)；④左侧毯束(left tapetum)平均扩散率(Mean Diffusivity, MD)；⑤左侧大脑脚(left cerebral peduncle)MD。随机森林模型测试集AUC=0.81(75%–100%预测准确率,p＜0.05)，提示上述脑区形态与连接指标联合临床变量可较好区分治疗效应。
四、讨论与结论总结
研究人员讨论指出，10周半剂量替索瑞林未引起IGF-1、体成分、糖代谢、疲劳、睡眠及传统认知与脑影像指标的显著组间变化，可能与剂量偏低（为标准HIV相关脂肪营养不良治疗剂量之半，旨在最小化GH/IGF-1激发以观察GHRH直接作用）及疗程较短（既往阳性研究多为20–36周）有关；此外样本量小(n=22)、MCI占比低(仅5/22)、ADAS-cog存在地板效应亦限制检出力。值得注意的是延迟词语回忆呈边际改善趋势(p=0.051)，与该亚项对早期认知变化敏感的特性相符。机器学习分析提示右侧前扣带回连接及左侧额枕上束FA等可能是GHRH干预相关的潜在神经影像标志物，前扣带回受GHRH调控GABA能通路影响且与年龄相关GABA下降及认知减退关联，具生物学合理性。研究局限性包括小样本、未做性别分层、无饮食活动日记、可能存在入组后健康行为偏倚及机器学习过拟合风险，结果属假设生成性质。
结论(Conclusion)翻译总结：
基线ADAS-cog评分与MMSE显著相关，二者联用可提高MCI诊断灵敏度。GHRH治疗伴延迟词语回忆等认知表现改善趋势，与既往GH治疗创伤性脑损伤后认知疲劳改善报道相似。ADAS-cog延迟词语回忆亚项是早期认知变化最敏感指标。然而10周GHRH治疗对认知、脑连接及脑形态学的纵向变化无显著影响，较短疗程可能限制了效应量。应用机器学习发现GHRH治疗与认知相关脑区（右侧前扣带回连接、左侧额枕上束FA等）的形态及连接改变相关，且该变化出现于低剂量GHRH未引起IGF-1显著升高的情况下。结果表明联合认知测试、脑影像与机器学习有望提高监测纵向认知变化的灵敏度。
