《Academic Medicine》：Benign Neoplasms in Biallelic Nth-Like DNA Glycosylase 1-Associated Tumor Syndrome: Expanding the Clinical Phenotype
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Nth-Like DNA糖基化酶1（NTHL1）相关肿瘤综合征（NTHL1-associated tumor syndrome, NATS）是一种罕见的常染色体隐性遗传肿瘤易感综合征，与结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌相关。鉴于该综合征于2015年首次被描述，其良
Nth-Like DNA糖基化酶1（NTHL1）相关肿瘤综合征（NTHL1-associated tumor syndrome, NATS）是一种罕见的常染色体隐性遗传肿瘤易感综合征，与结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌相关。鉴于该综合征于2015年首次被描述，其良性表现的完整谱系尚不明确。研究人员报告了一例53岁男性患者，携带双侧等位基因致病变异的Nth-Like DNA糖基化酶1（c.244C>T[p.Gln82*]），表现为十二指肠和结肠腺瘤，以及多种异常聚集的良性肿瘤，包括多发性口腔、肝脏、脾脏和椎体血管瘤、食管脂肪瘤、神经鞘瘤（schwannomas）和脑膜瘤（meningiomas）。这是双侧等位基因NATS中首次报道神经鞘瘤以及口腔或椎体血管瘤，扩展了表型谱系，并支持在结直肠息肉病伴聚集性良性神经血管肿瘤患者中考虑NATS的诊断。
**研究背景与问题**
Nth-Like DNA糖基化酶1（NTHL1）是一种抑癌基因，编码参与碱基切除修复（base excision repair, BER）途径的DNA糖基化酶，该途径是维持基因组完整性和防止肿瘤发生的关键机制。2015年，研究人员首次描述了NTHL1双侧等位基因胚系突变导致一种常染色体隐性遗传肿瘤易感综合征，即NTHL1相关肿瘤综合征（NATS）。尽管文献中报道的NTHL1胚系致病变异（pathogenic variant, PV）患者数量不断增加，且大多数患者至少罹患一种恶性肿瘤，但关于NATS的信息仍然有限，其临床表型谱系尚未完全明确。NATS与十二指肠和结直肠息肉的发展相关，也易引发胃肠道和胃肠道外肿瘤，其中最常见报道的肿瘤包括结直肠癌（50.6%）、乳腺癌（32.5%）、脑膜瘤（18.5%）和子宫内膜癌（10.4%）。此外，NATS还包括十二指肠癌、helle膀胱尿路上皮癌、未特指的脑肿瘤、基底细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和血液系统恶性肿瘤。良性肿瘤也有报道，包括卵巢和肝脏囊肿、皮肤血管瘤、皮内痣、脂溢性角化病和乳腺乳头状瘤。鉴于该综合征广泛的表型变异性，其肠外表现有待进一步探索。因此，研究人员报告了一例53岁男性NTHL1双侧等位基因PV携带者的病例，该患者发展为十二指肠和结肠息肉，同时合并血管瘤、神经鞘瘤和脑膜瘤，旨在扩展对NATS临床谱系的认识。
**主要技术方法**
该研究为病例报告，采用的关键技术方法包括：（1）临床表型评估与多学科随访，涵盖消化内镜、影像学检查及外科手术资料的系统收集；（2）外周血样本的靶向基因panel测序，初始筛查APC、MUTYH、STK11和PTEN基因；（3）基于高通量测序技术的神经鞘瘤病和息肉病二代测序（next-generation sequencing, NGS）panel，用于NTHL1基因变异检测；（4）根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）标准对变异进行致病性分类，包括PVS1（无效变异）、PM2（低频变异）、PP1（共分离）和PP5（已报道为致病性）等证据；（5）影像学评估手段，包括腹部计算机断层扫描（computed tomography, CT）、脊柱及颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）；（6）组织病理学分析确认肿瘤性质及世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分级；（7）排除性全外显子测序（exome sequencing）分析，以排除NF2、SMARCB1或LZTR1等基因的其他致病变异。
**研究结果**
**临床表现与肿瘤谱系**：该研究详细描述了一例53岁白种男性患者的复杂临床病程。患者出生即表现为侧颈部皮肤血管瘤（手术切除）及多发性口腔血管瘤，需多次正畸治疗，口腔状况于18岁稳定。45岁时，因长期腹泻及粪便免疫化学检测阳性行结肠镜检查，发现27枚息肉，包括管状和绒毛管状腺瘤伴低级别异型增生（low-grade dysplasia, LGD）；同年接受全结肠切除治疗，术后病理证实多发性管状和绒毛管状腺瘤伴LGD。术前腹部CT显示肝脏3处毛细血管型和1处海绵状血管瘤，以及脾脏血管瘤。46岁随访性食管胃十二指肠镜检查时，发现十二指肠第三部分25mm绒毛管状腺瘤伴LGD及食管脂肪瘤，均行内镜下切除。
**神经系统肿瘤的首次发现**：53岁时，患者因脊髓压迫症状接受手术治疗，发现T12-L1水平典型神经鞘瘤。MRI进一步显示C7-T1水平、右侧幕上区域、基底池及左侧镰幕角额外病变，符合神经鞘瘤表现，初始采取保守管理。次年随访时因子痫灶增大，行右侧颞部非典型脑膜瘤（WHO 2级）切除术。半年后，患者接受C7水平脑膜上皮细胞性脑膜瘤（WHO 1级）切除术。一年后因复发接受伽马刀放射外科治疗。同年，诊断为累及蝶窦并伴骨浸润的梭形细胞肿瘤，呈血管外皮瘤样（hemangiopericytoma-like）模式，报告时该病变仍在评估确定治疗方案中。54岁时发现T7水平椎体血管瘤。
**遗传学诊断**：基于临床病史和体检发现（轻度巨颅畸形、口周色素性斑疹，无皮肤神经纤维瘤），初始遗传分析采用靶向APC、MUTYH、STK11和PTEN基因的panel，结果阴性。鉴于其复杂表型，进一步采用外周血神经鞘瘤病和息肉病NGS panel，检出NTHL1基因纯合变异NM_002528.7: c.244C>T（p.Gln82*），确诊为NATS。该变异依据ACMG标准分类为致病性。遗憾的是，无亲属条件进行检测。全结肠切除术后，患者接受定期随访，包括周期性胃肠内镜监测腺瘤。
**讨论部分总结**
**新表型的首次报道与文献比较**：既往文献中，仅一例杂合子胚系NTHL1变异患者报道发展为手臂神经鞘瘤、脊髓神经鞘瘤和肝脏血管瘤；另一例杂合携带者发展为脊髓神经鞘肿瘤和脊髓血管瘤。研究人员指出，本例为双侧等位基因NTHL1突变患者合并神经鞘瘤，以及口腔、椎体血管瘤和食管脂肪瘤的首次报道。本例中观察到的c.244C>T（p.Gln82*）PV是文献中报道最频繁的NTHL1变异，但本例患者的多种表现此前从未被报道。
**蝶窦梭形细胞肿瘤的临床意义**：蝶窦梭形细胞肿瘤伴血管外皮瘤样形态的识别具有重要价值。研究人员指出，该形态学可见于孤立性纤维瘤（solitary fibrous tumor, SFT）谱系肿瘤，尽管缺乏确认性检测无法建立最终分类。这一发现可能进一步支持NTHL1相关肿瘤综合征存在更广泛的间叶性肿瘤谱系。
**遗传学鉴别诊断与表型变异性**：除了上述新发现的病变组合外，全外显子测序未发现NF2、SMARCB1或LZTR1等其他致病性变异，因此神经纤维瘤病2型或神经鞘瘤病等替代诊断可能性较低，尽管不能完全排除。其他遗传修饰因素（如结构变异或非编码区变异）的作用也不能完全排除，但被认为可能性较小。本例中额外共存且此前未报道的病变提示，NATS可能表现出比目前认识到的更广泛的表型变异性。
**研究结论**：本病例报告了双侧等位基因NTHL1相关肿瘤综合征中的多种良性肿瘤，包括神经鞘瘤、口腔和椎体血管瘤及食管脂肪瘤，扩展了NATS的已知临床表型谱系，提示当具有结直肠息肉病和良性神经血管肿瘤聚集表现的患者应考虑该综合征的诊断。研究人员强调，仍需进一步研究以更好地确定NTHL1相关肿瘤综合征的表型边界和致病机制。
