《Chemical Reviews》：Organic Chemistry as a Catalyst for AI Innovation: Challenges, Methods, and Emerging Paradigms
有机化学与人工智能正以一种根本性的双向关系相互重塑。本综述重点阐述有机化学的内在挑战如何催化人工智能本身在概念与方法论层面的创新。稀疏且异质的反应数据集推动了自监督（SSL）与小样本学习（FSL）范式的发展；多反应物化学的组
合复杂性促使分子表示从图神经网络（GNN）向超图架构演进；符号化
学推理与统计预测之间的桥梁需求催生了基于大语言模型（LLM）框架的
化学语言模型；而合成规划的迭代性与决策密集性则催化了自主智能体
（agentic）系统的兴起。研究人员梳理了化学数据的多模态景观，追溯了
分子表示从经典分子指纹到几何编码的演变，并考察了各类表示对下游模型
能力的影响。研究人员分析了数据稀缺性与不均衡性质分布如何推动了迁移学
习、自监督预训练以及针对分子和反应定制的元学习框架的发展。反应预测、
机理推断与逆合成规划被作为化学塑造现代人工智能技术的核心领域加以
审视。研究进一步探讨了通过多模态融合、生成式分子设计以及自驱动实验室
实现的化学推理。最后，研究人员指出了当前仍存在的挑战，包括数据稀疏性、
选择偏倚、基准测试与实验室应用之间的差距以及可重复性问题。
**化学数据景观**
计算化学的数据来源现已涵盖基于文本的实验记录、光谱图像、显微视频以及分子图等多种形式。每种模态具有不同的采样密度、元数据标准和噪声模式，使得构建统一训练集难以达到现代人工智能模型所期望的体量与一致性。深度网络对这类数据缺口尤为敏感：它们需要大规模、带标注的语料库，而大多数实验室只能零散地生成数据，且带有仪器特异性偏差。即使高通量实验（HTE）流程也只能部分缓解这种方差——加料误差、搅拌效率和传感器漂移仍会渗入记录，需通过扰动研究加以检验后方可信任下游模型。
化学领域对人工智能的应用已从20世纪60年代基于规则的系统稳步发展到今天的数据驱动流程，但基础数据集仍然稀疏、生成缓慢且整理成本高昂。常规预处理（插补、缩放、主成分分析）虽能 suppress 部分异质性，但仍有大量光谱和色谱数据属于无结构分配的"暗物质"。产率测量提供了另一例证：大多数已发表反应集中在0–70%区间，产生偏向性的证据基础，尽管化学信息学组织已提出最佳实践指南。
**分子表示与机器学习**
鉴于化学数据的多样性，确定分子的适当表示方式并非易事。分子指纹是最早的机器学习应用之一，基于物理、化学或拓扑性质的固定长度数值描述符。2010年代，分子指纹被转换为类网格图像数据并由卷积神经网络（CNN）处理；2020年代，先进的Transformer、多模态和自监督模型开始出现。
分子指纹根据构建策略可分为多个类别：基于词典的方法将分子结构投影为预定义片段或规则的计数统计；片段法从分子所有局部片段的组合中构建更完整的表示，可分为基于路径片段和基于径向邻域片段两类；拓扑指纹在分子图上池化加权距离的成对相互作用函数；药效团指纹强调分子特征的三维排布，用于蛋白-配体相互作用预测；此外还有关注分子整体形状或静电性质的表示，以及专门用于向量化化学反应的反应指纹。
线性表示法方面，Wiswesser线型表示法（WLN）自1940年代末即已存在，而1988年创建的简化的分子输入线性表示系统（简化的分子输入线型表示系统，SMILES）因其能更明确地描述化学结构且与计算机系统兼容而被广泛采用。经典文本处理模型包括循环神经网络（RNN）和长短期记忆网络（LSTM），而Transformer架构的流行催生了专为SMILES设计的模型如ChemBERTa和MolBERT。针对特定用例或SMILES固有限制的变体系统也被开发出来，包括用于规范生成的InChI和Inchified/Universal SMILES、保证生成有效性的SELFIES、简化环/分支表示的DeepSMILES、用于大分子和聚合物的BigSMILES和pSMILES、用于子结构检索的SMARTS、允许存储外部和特殊分子特征的CXSMILES/CXSMARTS、用于反应建模的SMIRKS，以及表示3D构象细节信息的CSMILES等。为改进SMILES的分词方案，SMILESPE、原子对编码器（APE）和混合片段-SMILES分词（HFST）等方法也被提出。
图表示法方面，分子作为图的数据格式以节点表示原子、边表示键。早期图神经网络如GCNs、GraphSAGE和GINs的应用使GNN在分子数据中的应用日益突出。Transformer架构也被应用于异构和同质图。图的表示策略包括邻接矩阵和邻接表两种，前者适用于小图，后者适用于大图。特征矩阵通常包含原子/键类型、手性、度、孤对电子、相互作用和键轨道等信息。变体包括分子连接树和基序图，后者将整个分子亚结构赋予单一节点。当需要建模化学对象与实体间的相互作用时，可采用知识图。
三维几何表示提供了原子坐标、原子间距离和角度等额外信息。早期几何表示出现于1990年代，而SchNet、DimeNet和E(3)等变图神经网络（EGNN）等模型的出现使3D图处理更为广泛。生成3D数据需使用RDKit等工具生成构象。
新兴多模态方法方面，从化学文献中提取分子结构表示对于整理适合人工智能应用的结构化数据至关重要。当前模型利用掩膜区域卷积神经网络（Mask R-CNN）或视觉Transformer（Vision Transformer）网络进行分子识别、掩膜和分割。随着通用大语言模型的兴起，通过领域特定预训练和指令调优创建化学专用模型成为趋势。Token-Mol将2D和3D特征转换为token以克服文本表示结构特征的局限。
**化学推动人工智能边界**
化学的独特数据景观对人工智能研究起到了方法论强制函数的作用。与数据格式统一的领域不同，化学要求模型在根本异构的模态间进行推理——离散符号表示（SMILES）、连续几何嵌入（3D构象）、结构化关系图（分子连接性）、光谱信号和自然语言描述。这种异质性无法通过简单拼接或特征融合解决；需要能够跨模态对齐表示同时保留领域特定归纳偏置的原则性多模态架构。
**有限数据学习**
有机化学中标记实验数据的稀缺性是定量模型开发的核心挑战，源于化学研究的高成本、资源需求和实验负担。为此，研究人员发展了多种学习范式：跨域监督迁移学习，即先在大型源域训练再迁移至相关目标域；自监督预训练与微调，即利用未标注数据生成伪标签进行预训练，再在小规模标注数据上微调；小样本学习，即通过episode式训练使模型学会从极少样本中快速适应新任务。
跨域监督迁移学习在化学建模中已成功应用于分子性质预测、反应预测和逆合成预测等领域。例如，在美国专利商标局（USPTO）等大型反应语料库上预训练的Transformer或图神经网络模型，可在小规模特定反应类型数据集上实现更好的泛化。
自监督预训练通过掩蔽或重建目标实现。在分子图表示中，模型预测被掩蔽的原子或键特征以学习局部化学上下文；在基于文本的表示中，采用自回归或掩码token预测目标重建受损分子字符串。对比自监督方法如GraphCL和MolCLR通过最大化同一分子不同增强视图的一致同时区分不同分子，学习稳健且不变的表示。
小样本学习在分子性质预测中有多种实现：基于度量的方法学习嵌入空间使性质或结构相似的化合物彼此靠近；基于梯度的方法如MAML（模型无关元学习）寻找最优参数初始化点以实现快速适应；层次匹配和参数高效策略如UniMatch、ProtoMAML、Pin-Tuning等进一步解决任务异质性。关系建模方法如GS-Meta构建分子-性质关系图（MPRG），利用对比损失函数处理子图采样；Meta-DREAM采用解耦图编码器和软聚类模块分离不同性质簇的隐藏因素；KRGTS则扩展为多关系图视图。DKGPs（深度核高斯过程）将元学习与深度核学习相结合，利用高斯过程先验提供形式化概率框架防止过拟合。
在反应预测方面，小样本方法已应用于Heck反应、Baeyer-Villiger反应、Suzuki反应和Chan-Lam偶联反应等。研究者利用元学习在仅少于5个样本的情况下实现对新反应类型的快速适应转移学习则通过利用反应间的机理相似性改善低数据量预测。
基础模型的情境学习（ICL）使模型无需更新参数即可从输入上下文中的示例或指令推断任务。专门的化学基础模型如ChemBERTa、ChemBERTa-2、GROVER、MolCLR、ChemDFM、Ether0、LLaMa和Nach0等，通过整合分子图、反应文本和实验数据增强泛化和推理能力。
化学根本性的数据稀缺问题——源于化学空间的组合爆炸、实验测量的高成本和负面结果的系统性低报——推动了有限监督下学习的算法创新。这些范式现已广泛用于科学机器学习和低资源领域，部分源于从化学稀疏且不平衡的数据景观中提取可靠预测的需求。
**数据重平衡与生成**
化学分子数据集常面临分类和回归任务中的不平衡问题。不平衡回归在分子性质预测中尤为突出，核心预测任务如分子溶解度、反应产率、结合亲和力和生物活性等需要建模连续且往往长尾分布的性质。这导致模型在最感兴趣的区域——稀有极端值——表现系统性较差。
传统处理策略包括数据层面的重采样和算法层面的成本敏感学习。SMOTE通过插值生成少数类样本；G-SMOTE在几何邻域内采样；REBAGG将相关性引导重采样纳入集成；WSMOTER根据标签局部密度生成新样本。目标函数修改方面，Focal loss增加难预测样本的权重；DenseLoss和LDS根据估计目标密度缩放样本重要性；BMSE通过对数几率校准重新平衡连续目标范围的敏感度；RankSim鼓励特征空间局部邻域与标签空间关系的一致性；SERA引入相关性加权误差优先评估领域重要性高的区域。其他方法如SIRN利用未标记样本和标签锚定mixup；ConR采用对比正则化；变分不平衡回归结合共轭先验概率性重加权；IM-Context则通过检索少数类丰富示例进行情境学习。
化学领域的具体适应包括：SGIR结合逆分布、基于置信的伪标签和潜在空间增强；SMH在谱域通过扰动拉普拉斯特征模态生成新分子；SPECTRA在谱空间插值分子图，通过对齐拉普拉斯分量、插值谱和特征信息并重建拓扑，生成估计性质位于代表性不足目标区域的物理合理分子。多模态模型结合SMILES字符串与3D构象者，采用注意力机制和分布平滑技术如FDS减少向常见范围的偏倚。UniKP整合蛋白质语言模型与底物结构编码并应用重加权改善高价值动力学参数预测；HeckLit数据集展示了如何利用文献衍生语料预测催化产率。
数据增强策略可在特征空间、潜在空间和结构空间操作。特征空间增强掩蔽或扰动原子/键特征，可学习自动选择最适合给定目标的数据增强策略，但可能破坏化学规则。指纹方法如ECFP和RDKFP可将结构信息转换为特征向量进行增强。
潜在空间增强直接在表示向量层面生成虚拟分子数据，避免产生化学无效分子。图理性方法如GREA将原子划分为理性子结构与环境，在潜在空间组合理性与不同环境创建新数据。对抗训练和Mixup等技术也被应用，但线性插值可能产生对应不存在分子的表示，对抗扰动可能将潜在向量推出化学有意义的表示域之外。
结构空间增强通过子结构替换或生成建模创建具有新结构的分子。子结构方法如GraphCrop、M-Evolve、MoCL和GRIN等修改现有分子图的局部基序。生成模型则可从学习的数据分布构建完整有效的分子结构，包括基于字符串（SMILES、SELFIES）和基于图的方法。早期模型如PI1M使用LSTM，MolGAN引入对抗学习，JT-VAE结合图和树表示。扩散模型如GDSS、DiGress、Graph DiT等现已成为主流，可生成大量未标记分子用于增强训练数据，但条件生成技术对于控制生成过程至关重要。
合成数据质量评估应超越通用多样性指标，包括：与表示和任务匹配的效度检验（包括相关时的立体化学一致性）；性质保真度，通过条件目标分布和关键物理化学协变量的一致性测量，以及可能时用更高保真度oracle点检验；机理和合成合理性，使用SAScore等合成性代理指标，以及SCScore和RAscore等更强学习或路径关联分数；下游任务效用，通过在真实测试集（特别是驱动增强的稀有目标范围）上的改进而非仅分布相似性来量化。
**反应预测与逆合成**
反应预测涵盖两个密切相关的核心任务：逆合成（从目标分子推断可行的前体）和正反应预测（预测给定反应物、试剂、催化剂和条件的产物）。这些任务历史上通过专家策划的规则和机理启发式处理，但反应数据库和机器学习的普及推动了向数据驱动和神经网络的转变。
逆合成方面，从基于规则的系统（如1969年Corey和Wipke的OCSS系统，以及更具影响力的LHASA系统）到数据驱动方法的演变为现代单步逆合成奠定了基础。早期方法将逆合成框架为模式识别任务，训练神经网络或集成模型从已知转化中分类最可能的反应模板。随后的无模板范式受神经机器翻译启发，将分子表示为SMILES字符串，训练序列到序列模型直接将产物翻译为可能的前体。基于Transformer的架构如RetroXpert和Molecular Transformer通过捕捉长程依赖和反应上下文进一步提升了性能。
从单步预测到多步规划的过渡引入了搜索、优化和化学一致性的新挑战。早期数据驱动规划者将单步模型与启发式搜索算法如蒙特卡洛树搜索（MCTS）或最佳优先搜索结合。近期框架将多步逆合成构建为序贯决策问题，基于强化学习的规划者如Retro*学习优化全局目标（路线长度、合成可及性、起始材料商业可得性）而非仅局部预测准确性。尽管取得显著进展，多步规划仍受限于单步模型误差传播、反应空间覆盖不全以及动力学或热力学可行性整合困难等问题。
正反应预测方面，从基于规则和模板的系统（如CAMEO、EROS、ROBIA）到数据驱动模型的演变同样显著。早期管道将学习到的模式识别与显式模板或有限枚举化学相结合；随后完全无模板的方法将正反应预测重新构建为从"反应物+试剂"SMILES到产物SMILES的序列到序列翻译。Graph2Graph模型将反应视为一系列学习的图编辑，提供明确的、与机理对齐的化学反应视图。近期非自回归公式如NERF和ReactionSink在单向前向传递中推断所有反应编辑，将化学转化构建为全局电子重分布，实现与基于Transformer的SMILES模型相当的准确率同时大幅降低推理时间。
模板方法与无模板方法各有优劣：模板方法提供显式且化学可解释的图变换，在低数据区域或狭窄反应族范围内提高可靠性、可控性和可审计性，但受模板覆盖限制；无模板方法消除覆盖瓶颈，可推广到预定义转化规则之外，但需要更多训练数据和仔细优化，且缺乏显式机理可解释性。图方法与序列（SMILES）方法相比：图方法显式操作分子拓扑，直接模拟原子级相互作用、键连接性和局部结构环境，对精确反应中心识别、立体化学一致性和细粒度结构约束尤为优势，且对SMILES线性化选择天然不变；序列方法受益于Transformer架构的可扩展性和优化优势以及大规模预训练策略的可用性，但可能对分词和规范化选择敏感，且不显式编码分子拓扑。
**化学推理：从归纳到演绎**
随着人工智能和机器学习方法的发展，计算化学家可处理的问题空间已从良好的x到y映射扩展到更广泛的不适定（演绎）问题：没有干净解析解、欠定、包含矛盾信息或底层映射非函数的问题。
化学推理被定义为：在硬化学约束（化学计量、价态、守恒定律、热力学等）下，通过整合多样证据（光谱、结构、条件、动力学、先验）得出机理一致结论的过程。与通过模式匹配将X映射到Y的纯归纳机器学习不同，化学推理常处理逆问题、一对多映射，且必须解释为什么提出的解释满足化学规则。
归纳化学推理基于从数据模式中进行广泛概括，如定量结构-活性/性质关系（QSAR/QSPR）和反应产物预测。尽管达到显著预测准确性，纯归纳模型受训练数据限制，尤其易受分布外（OOD）泛化失败影响，在活性悬崖等情况下尤为明显。
演绎化学推理则学习对提供的输入数据施加规则。与归纳模型发现数据集的一般趋势不同，演绎模型学习推理必须施加于输入数据的规则，适用于包含欠指定输入条件或需要外推解的问题。现代大语言模型本质上是归纳的，但因训练大量化学数据而在某些化学任务上表现出色。
分子图生成是演绎推理的核心，将原子和键转换为可学习图表示同时保持化学有效性。从变分自编码器（VAE）和自回归模型到流、Transformer和扩散框架，分子图生成模型经历了显著发展。Junction Tree VAE从亚结构构建分子并强制图形规则；流模型如GraphNVP引入具有精确似然的可逆映射；自回归方法如MolecularRNN结合序列生成和强化学习；MolGPT应用解码器专用Transformer进行条件生成；扩散模型如DiGress引入离散噪声过程和Transformer调节；联合2D-3D扩散结合键合图与空间坐标实现完整分子生成。
多模态演绎方面，多模态学习将逆设计和结构阐明从光谱或性质约束转化为可学习问题。早期努力采用概率和表示学习策略桥接不同数据源；从条件推断到端到端光谱到结构生成的过渡标志着重要概念进步；近期分子基础模型将多模态范式推广到更广化学背景。MolSpectLLM在70亿参数大语言模型上统一实验谱学和3D结构推断；DiffSpectra通过SE(3)等变生成器以多模态光谱输入为条件生成2D和3D分子结构；ChemMLLM、Chem3DLLM和3DMolFormer等展现联合处理文本、光谱和结构输入的双通道Transformer趋势。
大语言模型在化学推理中充当归纳和演绎范式之间的接口。当前方法可分为三类：直接使用LLM作为教科书式、适定问题的独立求解器；LLM智能体将任务分解为子步骤并调用外部化学工具；任务特定LLM训练通过监督微调、偏好学习或强化学习专门化模型。LLM在规则驱动的演绎问题上表现最佳，但在数据稀缺的归纳趋势外推中表现参差。
**智能体人工智能：自主化学发现**
化学中的智能体AI系统是能够推理、规划和执行完整科学工作流自主或半自主框架。与传统处理狭窄预测任务的AI工具不同，这些系统展现科学主体性——独立制定假设、设计和执行实验、解释结果，并利用反馈和新信息持续改进化学模型或合成路径的能力。
自驱动实验室（SDLs）可迭代设计、执行和分析实验，使算法作为主动科学主体而非被动分析工具。化学AI智能体的核心组件包括：领域特定化学组件（化学知识库和约束系统、实验室接口和协议转换层）；核心智能体架构（目标规格和规划引擎、感知和反馈系统、学习和适应模块）；以及人机协作与监督机制。
任务领域涵盖：自动化文献综述（如Coscientist、ChemCrow、LatteReview）；假设创建（如MOOSE-Chem、ChemOS）；化学创新（如AgentDrug、多智能体系统、AstraZeneca的ChatInvent）；分子模拟（如El Agente Q、MDCrow、ChemGraph）；以及实验规划（如与自驱动实验室集成的LLM驱动方法）。
反馈机制包括：物理和模拟反馈（吸附能、反应能垒等转化为定量奖励函数）；策略学习反馈（PPO式目标增强长程决策）；以及人机程序反馈（如LabOS通过XR眼镜视频流进行实时步骤识别、错误标注和下一步建议）。
**结论与未来展望**
本综述考察了人工智能方法如何开始应对有机化学的长期挑战、为响应这些挑战而开发的新AI方法，以及未来工作的开放问题。社区标准化实验记录和整理多模态数据集的努力正逐步改善数据质量；不平衡感知训练目标解决了从稀疏、不均匀分布化学数据中学习的问题；表示学习现已涵盖SMILES字符串、分子图、3D构象、光谱和自然语言描述；数据增强策略有助于解决稀有但有价值的分子性质的训练数据有限问题。
反应预测已从专家系统发展到能够在规模上进行规划的神经-符号混合系统；化学基础语言和图模型越来越多地跨越正反应和逆合成任务进行推理。多模态基础模型通过整合光谱、结构和叙述证据推动化学推理向演绎场景发展。智能体AI通过将这些预测器与规划引擎、机器人执行和安全感知反馈相结合来闭合循环，展示了自主端到端发现工作流。
持续挑战包括：数据稀缺性和选择偏倚；传统方法的优越性（尤其在常规反应中）；基准测试与实验室应用之间的差距；以及可重复性问题。
新兴方向包括：多模态基础模型改善有限训练数据下的预测；自动化合成平台的扩展；以及评估基准的重新构思。将物理约束（质量平衡、热力学可行性）和可持续性指标（原子经济性、E因子、毒性）作为可微目标或硬约束纳入，可能引导生成模型走向可合成的绿色化学，但多目标优化与异质约束的计算仍具挑战性且尚待充分探索。
实现人工智能在有机化学中的潜力需要化学家、计算机科学家和其他领域专家之间的持续合作。共享本体、开放数据基础设施和可重复软件是跨机构交换假设、代码和实验方案的先决条件。治理框架要求透明推理痕迹、执行安全协议、确保AI的负责任使用以保持人类监督。AI工具应增强而非取代化学专业知识——突显值得研究的设计空间、加速假设检验、使化学家能够专注于需要创造力、机理洞察和实验判断的问题。
