在C9orf72缺陷小鼠中通过鞘内给药（G4C2）149，会出现轻度的运动功能障碍以及ALS/FTD的病理特征

《Acta Neuropathologica Communications》：Intrathecal (G4C2)149 delivery in C9orf72-deficient mice yields mild motor dysfunction and ALS/FTD pathological hallmarks

　　

摘要

C9ORF72基因的重复扩增是导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的最常见遗传原因，但现有的小鼠模型未能充分涉及与疾病相关的脊髓区域。本研究通过新生儿鞘内注射的方式引入编码(G₄C₂)₁₄₉重复序列的腺相关病毒，从而实现中枢神经系统的广泛表达，并且能精准作用于脊髓。该方法被用于具有不同程度内源性C9orf72缺失的小鼠身上，以此研究其功能获得和丧失机制。长期的运动功能、行为表现及病理学分析表明，重复序列的表达主要会导致轻度且逐渐加重的肌肉无力，而协调能力缺陷则很大程度上取决于基因型。此外还观察到了轻微的步态异常和过度活跃现象。在脊髓运动区域，表达重复序列的小鼠会出现二肽重复蛋白积累、NeuN阳性区域缩小、运动神经元数量减少、胶质细胞活化、磷酸化TDP-43病理变化较少，以及隐性TDP-43剪接增加等现象。跨领域的关联分析进一步证明了重复序列表达、脊髓病理变化与运动功能障碍之间的联系。总体而言，这些研究结果表明，全中枢神经系统的重复序列表达加上C9orf72水平下降，可以构建出一个连贯的、症状较轻的ALS/FTD模型。