综述：性别差异对阿尔茨海默病中小胶质细胞功能的影响

《Alzheimer's Research & Therapy》：Impact of sex differences on microglial function in Alzheimer’s disease

　　

摘要

衰老是阿尔茨海默病（AD）最主要的危险因素，这是一种多因素导致的神经退行性疾病，其特征为淀粉样β蛋白（Aβ）的积累、tau蛋白异常（过度磷酸化的tau蛋白以及神经纤维缠结[NFTs]），以及相关的神经炎症反应。与年龄相关的细胞和分子压力因素，包括线粒体功能紊乱、基因组不稳定以及慢性低度炎症，会逐渐增加神经退行的风险。与此同时，性别也越来越被视作影响AD风险、疾病进展及神经病理学负担的生物学因素。女性占AD患者的三分之二左右，这一比例差异无法仅用寿命长短来解释。可能的影响因素包括生命周期中的激素变化（尤其是更年期雌激素水平下降）、性染色体相关的免疫调节、遗传风险因素（如APOE4和TREM2）与大脑老化之间的性别差异，以及血管风险、认知储备和社会文化因素在疾病表现和检测方面的不同作用。作为大脑内的常驻免疫细胞，小胶质细胞存在性别差异，它们会对Aβ和tau蛋白异常作出反应，从而调节与AD相关的炎症信号传导、突触重塑以及神经血管功能障碍。越来越多的临床和实验研究表明，男性和女性在小胶质细胞的活化状态、免疫代谢以及功能反应方面存在差异，这些差异可能导致了AD在不同性别中的不同发展轨迹。本文综合了目前关于衰老和AD过程中小胶质细胞性别差异的证据，指出了潜在的影响因素（激素信号传导、免疫老化、疾病相关的小胶质细胞状态以及免疫代谢重塑），并探讨了在制定基于性别的精准预防和治疗策略方面仍存在的知识空白。