在结直肠癌的临床前模型中，帕博西尼可靶向β-连环蛋白使其降解，并与KRAS或ERK5抑制作用产生协同效应

《Journal of Translational Medicine》：Palbociclib targets β-catenin for degradation and synergizes with KRAS or ERK5 inhibition in colorectal cancer preclinical models

　　

摘要

背景

结直肠癌是导致癌症相关死亡的主要疾病之一，其发病主要与WNT/β-catenin和RAS通路的异常激活有关。尽管近年来在治疗方法上有所进展，但针对这些致癌信号的有效策略仍然有限。

方法

通过多步骤的化学库筛选，寻找能够抑制β-catenin和RAS信号通路的化合物。通过功能检测、体外和体内实验以及转录组分析，研究了这些药物的机制及联合使用效果。还对Sidra-LUMC AC-ICAM结直肠癌队列（n?=?303）进行了生存分析，以评估候选靶基因的预后意义。

结果

我们发现CDK4/6抑制剂帕博西尼是一种出乎意料的β-catenin信号通路抑制剂。独特的是，帕博西尼通过抑制AKT活性来促进GSK3β介导的β-catenin降解，这一发现揭示了此前未被认识的作用机制，也拓展了它除传统细胞周期抑制之外的功能。基于这一机制，我们发现将帕博西尼与KRAS^G12D特异性抑制剂MRTX1133联合使用，在体外和体内都能产生强效且选择性的抗肿瘤效果。同时进行的筛选还显示，ERK5抑制剂ERK5-IN-1也是一种有潜力的联合用药：与帕博西尼共同使用可有效抑制多种结直肠癌模型中的细胞增殖，对正常细胞的毒性极小，并能在体内实现持久的肿瘤控制。转录组分析表明，这两种组合都会促使癌细胞状态发生重编程，表现为抑制增殖驱动因子以及重塑代谢和线粒体通路。为了体现研究结果的临床意义，通过对Sidra-LUMC AC-ICAM结直肠癌队列（n?=?303）的生存分析，我们发现数据集中识别的ERK5靶基因CREB5和NUPR1始终与不良预后相关，从而将这一信号通路与患者不良预后联系起来。

结论

综上所述，这些研究结果表明帕博西尼可作为结直肠癌治疗中的多功能核心药物。通过同时针对细胞周期和致癌信号通路，基于帕博西尼的联合疗法能够产生协同且持久的疗效，为针对分子特征明确的结直肠癌制定个性化治疗策略提供了有力依据。