巴德-比德尔综合征1型突变对BBSome结构完整性及纤毛运输功能的影响存在差异

《Cell Communication and Signaling》：Bardet-Biedl syndrome 1 mutations differentially impact BBSome integrity and ciliary trafficking

　　

摘要

背景

巴德特-比德尔综合征是一种多系统受影响的纤毛疾病，其特征包括视网膜变性、肥胖、多指/趾、肾脏及生殖系统异常以及认知功能受损。在巴德特-比德尔综合征中，最常发生突变的基因是BBS1，该基因编码BBSome复合体的关键成分，而这一复合体对于纤毛膜的运输至关重要。尽管已知BBS1对BBSome的正常功能不可或缺，但与疾病相关的BBS1变异对其活性的影响仍不完全清楚。

方法

在本研究中，我们探讨了患者来源的BBS1突变如何影响BBSome的完整性及其在初级纤毛中的货物运输功能。

结果

我们的研究结果表明，某些特定的BBS1突变会干扰BBSome的组装和运输过程的不同阶段。M390R突变会破坏中心体卫星结构处的初始BBSome组装，而E224K突变则会阻碍预BBSome向成熟BBSome的转化，以及其从中心体卫星结构向纤毛的移动。相比之下，R160Q突变虽不会影响BBSome的组装，但会使其无法定位到纤毛上。此外，该突变还会削弱由TOM1L2介导的BBSome与GPCR之间的相互作用，从而导致GPR161的输出受阻，进而增加纤毛IFT结构的更新频率。

结论

总体而言，我们的研究建立了一个机制框架，将特定的BBS1突变与BBSome组装和功能的异常联系起来。这一框架有助于划分不同功能的BBS1变异类型，同时也能让我们更深入地了解巴德特-比德尔综合征的分子机制及其严重程度。