基于通路层面的表观遗传建模揭示了不同组织中与哮喘风险相关的甲基化模式

《Epigenetics & Chromatin》：Pathway-level epigenetic modeling illuminates the methylation architecture to asthma risk across tissues

　　

摘要

背景

哮喘是一种临床表现多样的气道疾病，其形成与环境因素、免疫激活以及分子调控机制之间的复杂相互作用有关，而这些机制目前尚未能完全通过已知的基因位点来解释。DNA甲基化作为连接遗传易感性与环境因素的机制桥梁，但大多数表观遗传学研究仍局限于单个CpG位点，缺乏足够的生物学解释性。

方法

我们构建了一个跨组织、多队列且具有机制解释性的表观遗传学框架，用以阐明哮喘背后的通路级甲基化机制。利用来自一个联合训练队列和三个独立验证队列的908名参与者的数据，我们基于通路衍生的甲基化评分建立了线性支持向量分类器。此外，还运用SHapley加性解释方法来量化各条通路的贡献程度。为评估各通路贡献的统计显著性，我们对每条通路的SHAP值进行了与零值的单样本t检验，随后通过Benjamini–Hochberg假发现率校正得到调整后的p值。

结果

该模型在不同组织中均表现出可重复且稳定的性能，在两个气道上皮队列中的曲线下面积分别为0.792（95%置信区间：0.782–0.799；GSE65163）和0.980（95%置信区间：0.974–0.990；GSE201872），在外周血样本中的曲线下面积为0.736（95%置信区间：0.690–0.771；GSE104471）。通路可解释性分析表明，氨基酸代谢、上皮与中胚层发育程序、代谢-免疫转运通路以及神经免疫信号传导在形成与哮喘相关的甲基化模式中起着关键作用。中介分析进一步显示，这些通路既可通过嗜酸性粒细胞活性、上皮细胞增殖动态以及与一氧化氮相关的气道炎症直接影响哮喘，也可间接产生作用。值得注意的是，被标记为GO:0061205和GO:0098727的通路能够独立于免疫中间因子发挥显著的直接作用。

结论

本研究提出了一种具有生物学解释性的通路级甲基化模型，该模型与哮喘的临床严重程度及潜在的分子异质性存在关联。它为理解哮喘中的表观遗传、免疫及代谢特征提供了统计依据，也为精准呼吸医学的发展提供了一个值得进一步验证的框架。