组织蛋白酶与阿尔茨海默病风险之间的关联：一项综合观察性与遗传学分析

《NeuroMolecular Medicine》：Association of Cathepsin Proteins with Alzheimer's Disease Risk: An Integrated Observational and Genetic Analysis

　　

摘要

阿尔茨海默病涉及复杂的溶酶体蛋白水解功能障碍，但组织蛋白酶家族蛋白的具体作用尚不清楚。本研究旨在系统评估组织蛋白酶与阿尔茨海默病风险之间的关联，并结合神经影像学、认知功能及遗传学证据来探索其背后的机制。我们分析了52,988名英国生物银行参与者的数据，通过Olink蛋白质组学技术检测了11种组织蛋白酶的血浆水平。随后运用多变量回归分析这些指标与阿尔茨海默病诊断、认知功能以及脑结构特征之间的关联。中介分析则用于研究通过认知功能和脑结构传导的路径。双向双样本孟德尔随机化分析用于判断潜在的定向关联，而共定位分析则用于识别共同的遗传信号。在所分析的组织蛋白酶中，CTSL在各项观察性分析中表现出最一致的关联特征，它与阿尔茨海默病诊断、较差的认知功能以及海马体等易患区域体积减小有关。探索性中介分析发现了涉及认知功能和脑结构的间接关联模式。双向孟德尔随机化分析为遗传预测的CTSL与阿尔茨海默病诊断之间存在正向定向关联提供了遗传学证据（对数比值比_β=1.2666，p<0.001），同时也表明阿尔茨海默病易感性与较高的CTSL水平存在负向关联（_β=0.5556，p<0.001）。共定位分析最初提示APOE/ZNF285区域存在共同信号，但在敏感性分析后该信号并非独立于APOE。综合观察性和遗传学分析结果，CTSL成为一种可能与阿尔茨海默病相关的血浆分子。这些发现为进一步开展针对CTSL的纵向研究和实验研究提供了依据，不过其机制解释仍属于初步阶段。