在阿尔茨海默病及相关痴呆高危人群中，未诊断的心血管代谢疾病与认知脆弱性的情境变异性

《npj Dementia》：Contextual variability in under-diagnosed cardiometabolic disease and cognitive vulnerability among populations at high risk for Alzheimer’s disease and related dementias

　　

摘要
心血管代谢风险因素（CMRFs）的未诊断可能代表一种未被认识到的、导致痴呆风险的生物学通路；然而，在非洲及非洲裔人群中对此仍缺乏充分描述。研究人员量化了来自尼日利亚、肯尼亚以及美国印第安纳波利斯和北德克萨斯州的四个队列中（共包含多达7000名年龄≥40岁的成年人）未诊断的高血压和血糖异常的患病率及其决定因素。未诊断的定义为：尽管收缩压（SBP）≥130 mmHg或空腹血糖（FBG）≥100 mg/dL，但缺乏自我报告诊断。按队列分层分析考察了人口学、社会经济、认知、阿尔茨海默病（AD）遗传和血液生物标志物的相关性。未诊断在非洲队列中普遍存在。在肯尼亚和北德克萨斯州，空腹血糖升高与认知障碍相关，而在北德克萨斯州，严重高血压和糖尿病与阿尔茨海默病相关生物标志物[pTau217/181、神经丝轻链（NFL）和Aβ42/40]相关（所有p≤0.05）。这些发现识别了痴呆高危人群中特定情境的诊断差距，并强调心血管代谢检测作为预防的机制性靶点。

**论文解读：未诊断心血管代谢疾病与认知脆弱性在阿尔茨海默病及相关痴呆高危人群中的情境变异性**

### 研究背景
痴呆是全球性健康挑战，在非洲裔人群中患病率预计显著上升。心血管代谢风险因素（CMRFs），包括高血压、糖尿病和高脂血症，通过血管和代谢通路损害脑血管完整性并加速神经退行性变，是痴呆的可改变风险因素。2024年《柳叶刀》痴呆委员会将CMRFs列为14个可改变风险因素的核心，这些因素共同占全球痴呆病例约45%。在撒哈拉以南非洲，CMRFs预计到2030年将成为主要发病和死亡原因，超过传染病。同样，在非裔美国人等非洲裔人群中，CMRFs患病率高于其他种族群体。然而，主观认知和临床诊断的关键缺口可能严重低估真实风险。据估计，撒哈拉以南非洲约73%的高血压成人和62.5%的糖尿病成人未得到诊断。在美国，非裔美国人相比其他种族更可能不知晓自身高血压和糖尿病状况。这种未诊断模式可能成为新兴痴呆危机的隐藏驱动因素。尽管证据增多，但关于CMRFs未诊断如何随人口学、社会经济、认知和地理位置变化，以及是否与认知状态相关，仍知之甚少。

### 研究目的与意义
研究人员利用四个富含非洲裔参与者的队列（来自尼日利亚伊巴丹、肯尼亚内罗毕都市区、美国印第安纳波利斯和北德克萨斯州）的横截面数据，首次开展了跨大陆调查，分析自我报告与客观测量指标间的差异，量化高血压和血糖异常的未诊断率及其社会人口学、认知和遗传相关因素。该研究旨在识别易被漏诊的亚群，为改善心血管代谢风险检测和减少脑健康差异提供靶向公共卫生策略。论文发表在《npj Dementia》。

### 关键技术方法（≤250字）
研究人员整合了四个社区为基础的队列样本：伊巴丹（来自印第安纳波利斯-伊巴丹痴呆项目，IIDP，1992年及2001年招募）、印第安纳波利斯（IIDP，非洲裔美国人）、北德克萨斯州（来自健康与衰老脑研究-健康差异，HABS-HD，2020年招募）和肯尼亚（来自脑韧性肯尼亚项目BRK及AD-DETECT肯尼亚研究）。共纳入约7000名年龄≥40岁的成人。采用标准化协议测量客观收缩压（SBP）和空腹血糖（FBG）。自我报告诊断通过询问医生诊断史获取。未诊断定义为：SBP≥130 mmHg或FBG≥100 mg/dL但无自我报告诊断。认知状态通过各队列特有神经心理评估和临床裁定确定。血液生物标志物（北德克萨斯州队列）用单分子阵列（Simoa）技术检测Aβ40、Aβ42、pTau181、pTau217、GFAP和NfL。统计采用队列分层逻辑回归模型，调整年龄、性别、教育、婚姻状况、APOE ε4携带状态及社会经济指标（多维贫困指数MPI或社会经济劣势指数SDI）。

### 研究结果

**队列特征**
队列在年龄、教育、心血管代谢特征和认知状态分布上存在显著差异（全体p<0.001）。伊巴丹和印第安纳波利斯队列平均年龄最高（78.2±5.8岁和76.9±5.8岁），北德克萨斯州和肯尼亚较低。女性占多数（58.5%–67.5%）。伊巴丹教育水平最低，超过95%参与者未达中学教育；北德克萨斯州仅2%。痴呆患病率在印第安纳波利斯最高（13.5%），肯尼亚最低（6.3%）。伊巴丹平均SBP最高（151.6±31.4 mmHg），美国队列平均FBG最高（印第安纳波利斯：113.6±51.4 mg/dL；北德克萨斯州：102.3±39.6 mg/dL）。

**心血管代谢风险因素与认知状态**
通过队列分层逻辑回归分析，SBP≥130 mmHg与认知障碍或痴呆无显著关联（p>0.5）。敏感性分析中SBP≥180 mmHg同样无显著关联。FBG≥100 mg/dL与肯尼亚队列（OR=2.47，95% CI 1.16–5.27，p<0.05）和北德克萨斯州队列（OR=1.44，95% CI 1.11–1.88，p<0.01）认知障碍风险增加相关。在补充分析中，FBG≥100 mg/dL仅在北德克萨斯州与痴呆风险增加相关（OR=2.85，95% CI 1.05–7.79，p<0.05），FBG≥126 mg/dL也如此（OR=1.85，95% CI 1.13–2.32，p<0.01）。

**心血管代谢风险因素与阿尔茨海默病相关血浆生物标志物**
在北德克萨斯州队列（有生物标志物数据）中，SBP≥180 mmHg与更高血浆pTau217（β=0.63，SE=0.27，p=0.02）、pTau181（β=0.60，SE=0.30，p=0.04）和NfL（β=0.62，SE=0.27，p=0.02）相关。FBG≥126 mg/dL的显性糖尿病与更高NfL相关（β=0.37，SE=0.09，p<0.001），并与Aβ42/40呈逆关联趋势（β=-0.27，SE=0.14，p=0.06）。

**高血压未诊断跨队列**
在客观测量的高血压参与者中，未诊断率在伊巴丹最高（67%），肯尼亚次之（53%），印第安纳波利斯（21%）和北德克萨斯州（28%）较低（整体p<0.001）。在伊巴丹，未婚与更高未诊断几率相关（OR=1.32，p=0.017），认知障碍呈正关联趋势（OR=1.50，p=0.071），而APOE ε4携带与更低未诊断几率相关（OR=0.79，p=0.043）。在印第安纳波利斯，女性（OR=0.59，p<0.001）和年龄（OR=0.97，p=0.025）与更低未诊断几率相关，APOE ε4携带与更高几率相关（OR=1.42，p=0.04）。北德克萨斯州和肯尼亚无显著预测因子。

**血糖异常未诊断跨队列**
FBG≥100 mg/dL的未诊断率在伊巴丹最高（93%），肯尼亚（61%），印第安纳波利斯（54%）和北德克萨斯州（56%）（整体p<0.001）。在伊巴丹，年龄增长与更低未诊断几率趋势相关（OR=0.89，p=0.07）；在印第安纳波利斯，年龄增长与更高未诊断几率趋势相关（OR=1.03，p=0.09）。在肯尼亚，更高MPI与未诊断几率增加显著相关（OR=3.18，p=0.03）。在北德克萨斯州，中学以上教育（OR=2.63，p=0.03）和未婚（OR=1.59，p=0.04）与更高未诊断几率相关。在认知状态×APOE ε4交互作用模型中，交互项与未诊断几率增加显著相关（OR=3.22，p=0.02）。

### 讨论总结
这项多队列研究在非洲裔和非洲裔人群中发现了广泛的高血压和血糖异常未诊断，在非洲队列中最突出，但美国队列中也常见。未诊断构成了被低估的预防障碍，限制了可改变风险因素策略的效果。在北德克萨斯州，临床显性心血管代谢疾病与AD相关血浆生物标志物（Aβ42/40、pTau、NfL）相关，提示一旦疾病建立，脑脆弱性的生物学标志可能已存在，这对生物标志物解释（尤其在心血管代谢疾病常见且常未诊断的非洲环境中）有重要意义。未诊断模式因医疗可及性、筛查实践和社会情境而系统性变化。社会经济劣势如多维贫困、性别角色、婚姻状况和教育影响未诊断。认知障碍与未诊断的关联提示早期认知变化可能干扰疾病意识或医疗系统参与。APOE ε4对未诊断无一致主效应，强调社会决定因素而非遗传易感性的核心作用。政策上，本研究支持加强心血管代谢检测作为痴呆预防基石，特别是在非洲人群中，并指出需解决未诊断问题才能实现预防策略的有效覆盖。

**研究结论**
总之，与痴呆相关的心血管代谢风险因素（CMRFs）——特别是高血压和血糖异常——的未诊断在非洲裔本土及散居人群中广泛存在，并随社会人口学、地理和医疗情境系统性变化。这些诊断缺口削弱了依赖于早期识别和管理可改变风险因素的痴呆预防策略。通过情境化、性别敏感和卫生系统导向的策略优先识别和管理心血管代谢未诊断，对于促进全球脑健康公平和减轻痴呆负担至关重要。