《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Efficacy and Safety of Adjunctive Perampanel in Young Children (7–46?Months) With Drug-Resistant Epilepsy: A Real-World Study
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为评估添加性吡仑帕奈（PER）在7–46月龄药物难治性癫痫（DRE）婴幼儿中的有效性与安全性，并识别真实世界临床实践中治疗反应的预测因素。研究人员于2020年12月至2024年8月在重庆医科大学附属儿童医院开展了一项非随机、开放标签、单臂、自身对照的真实世界研
为评估添加性吡仑帕奈（PER）在7–46月龄药物难治性癫痫（DRE）婴幼儿中的有效性与安全性，并识别真实世界临床实践中治疗反应的预测因素。研究人员于2020年12月至2024年8月在重庆医科大学附属儿童医院开展了一项非随机、开放标签、单臂、自身对照的真实世界研究。87例DRE患儿在现有抗癫痫发作药物（ASMs）基础上接受PER添加治疗。主要终点为3、6、9、12个月时的应答率（癫痫发作频率降低≥50%）。次要终点包括无发作率、治疗保留率和治疗期间出现的不良事件（TEAEs）。结果显示，3、6、9、12个月应答率分别为39.5%、46.9%、43.2%和44.4%。Dravet综合征（DS）应答率为50.0%，Lennox-Gastaut综合征（LGS）为50.0%，婴儿癫痫性痉挛综合征（IESS）为34.8%。遗传性病因患儿应答率为51.7%，其中SCN1A变异者为60.0%。多变量logistic回归显示，围产期脑损伤为治疗良好反应的独立预测因素，而联合使用3种ASMs预测较差结局。3、6、9、12个月治疗保留率分别为87.4%、69.0%、59.8%和55.2%。TEAEs发生率为23.0%，最常见为嗜睡（11.5%）和易激惹/攻击行为（9.2%）；4.6%因TEAEs停药。研究表明，添加性PER在DRE婴幼儿中显示出具有临床意义的疗效和良好的安全性，支持其作为该年龄组广谱ASM的潜在作用。
药物难治性癫痫（DRE）是指经两种耐受良好、选择恰当且使用适当的抗癫痫发作药物（ASMs）充分治疗后仍未能实现持续无发作的癫痫类型。婴幼儿期DRE不仅导致持续性癫痫发作，还使患儿面临神经发育和认知功能受损的高风险。儿童DRE的累积发病率约为25%，凸显了这一脆弱年龄群体对有效且耐受良好治疗方案的迫切需求。
吡仑帕奈（PER）是一种选择性非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体拮抗剂。自2012年首次获美国食品药品监督管理局批准以来，PER已作为添加性疗法用于多种癫痫发作类型和年龄组。在中国，国家药品监督管理局于2021年批准PER用于4岁及以上儿童局灶性癫痫发作的添加性治疗。新兴证据表明，PER对4岁以下儿童也可能有效，临床已报道4月龄婴儿的使用经验。中国近期专家共识进一步推荐PER用于包括Dravet综合征（DS）和Lennox-Gastaut综合征（LGS）在内的多种儿童癫痫综合征。这些观察提示PER可能成为极幼龄DRE患儿的重要治疗选择，但该人群尚缺乏充分的真实世界证据。研究人员开展此项真实世界研究，旨在评估PER作为添加性疗法在7–46月龄DRE患儿中的疗效、安全性和保留率，并探究与治疗反应相关的因素。
该研究采用非随机、开放标签、单臂、自身对照的真实世界研究设计，样本来源于2020年12月至2024年8月重庆医科大学附属儿童医院的87例患儿。研究方法包括：基于体重的PER给药方案（体重<20kg者0.5mg/日起始，20–30kg者1mg/日起始）；以基线3个月平均月发作频率为对照，计算发作降低率；主要终点为3、6、9、12个月应答率（≥50%发作频率降低），次要终点包括无发作率、治疗保留率和TEAEs；采用Kaplan-Meier法估计治疗保留率，多变量logistic回归分析治疗反应预测因素；使用混合效应模型重复测量（MMRM）验证末次观测值结转（LOCF）的稳健性。
**基线特征**
87例入组患儿中，81例完成至少3个月随访纳入疗效分析。基线分析显示，联合使用奥卡西平者PER维持剂量显著高于未使用者（3.2±1.3 mg/日 vs. 2.5±1.0 mg/日，p=0.022）。
**疗效结局**
为减少失访和基线后治疗调整对无发作率和应答率可能产生的偏高偏倚，研究人员进行了LOCF插补和MMRM的敏感性分析。采用MMRM（Toeplitz协方差结构）分析显示，添加性PER在3、6、9、12个月分别使平均发作频率降低38.5%、40.6%、42.2%和46.7%（与基线相比均p<0.001），表明具有显著且持久的治疗效果。比较LOCF插补前后估计值的敏感性分析显示，各访视点均无统计学显著差异（3个月：p=0.927；6个月：p=0.952；9个月：p=0.823；12个月：p=0.639），提示LOCF未实质性影响主要结论。在插补数据集中，PER在12个月随访期间显著降低发作频率。应答率在3、6、9、12个月分别为39.5%（32/81）、46.9%（38/81）、43.2%（35/81）和44 plaquette 44.4%（36/81）。无发作率在各时间点分别为12.3%（10/81）、19.8%（16/81）、19.8%（16/81）和23.5%（19/81）。
12个月时，不同癫痫发作类型和综合征的应答率存在差异。局灶性进展为双侧强直-阵挛发作（FBTC）应答率为55.6%（10/18），全面性强直-阵挛发作（GTC）为53.9%（7/13），局灶性意识障碍性发作（FIC）为53.9%（7/13），肌阵挛发作为40.0%（2/5），癫痫性痉挛为29.2%（7/24），局灶性意识清醒性发作（FPC）为20.0%（1/5），失神发作为50.0%（1/2）。综合征诊断方面，DS应答率为50.0%（2/4），LGS为50.0%（3/6），IESS为34.8%（8/23）。遗传性病因患儿应答率为51.7%（15/29），其中SCN1A变异者为60.0%（3/5）。
以3个月和12个月时≥50%发作降低为因变量，单变量logistic回归识别出若干可能影响治疗反应的基线变量。多变量分析显示，联合使用3种ASMs预测3个月时≥50%发作降低的 odds降低（OR=0.09，95% CI <0.01–0.74）。围产期脑损伤独立预测3个月（OR=5.19，95% CI 1.29–26.30）和12个月（OR=4.73，95% CI 1.12–25.53）时的良好治疗反应。
**治疗保留率和安全性**
中位治疗暴露时间为12.0个月（范围0.8–12.0）。Kaplan-Meier估计治疗保留率3个月时为87.4%，12个月时降至55.2%。12个月随访结束时，39例（44.8%）未继续使用PER。具体原因包括：32例（36.8%）疗效不足，2例（2.3%）因长期发作控制未达家长预期而要求换药，4例（4.6%）因TEAEs停药，1例（1.1%）失访。中位停药时间为4.0个月（IQR 2.1–7.0）。
TEAEs在20/87例（23.0%）中报告。最常见事件为嗜睡（11.5%）和易激惹/攻击行为（9.2%）。共济失调发生率为4.6%，头痛、头晕、乏力和食欲下降各≤2.3%。16例（18.4%）继续PER治疗者通过减量或对症处理缓解症状。未观察到严重或意外的安全性信号。
**讨论**
癫痫是各年龄组常见的神经系统疾病，婴幼儿和老年人风险尤高。5岁以下儿童全球患病率约0.29%，中国为0.22%，年发病率为45.24/100,000。PER用于4岁以下DRE儿童的证据仍然有限。真实世界证据反映常规临床实践结果，可补充试验数据并指导个体化治疗。该研究评估了PER在DRE婴幼儿中的疗效和安全性，为这一具有挑战性的年龄组治疗选择提供了有价值的数据。
**疗效方面**
既往研究表明，添加性PER在4岁以下儿童中的应答率为33.3%–64.5%，无发作率为10.0%–17.9%。该研究队列12个月应答率和无发作率分别为44.4%和23.5%，略低于研究人员早前4–12岁儿童研究的结果。现研究人群基线疾病更为严重，88.5%符合发育性和癫痫性脑病（DEE）标准，既往尝试ASMs中位数更多。
PER推荐为局灶性发作（FS）的一线治疗，单药和添加治疗在FS和FBTC中均显示疗效。PER对GTC也有效，可考虑用于肌阵挛和失神发作。该队列中，一线抗癫痫治疗反应不足后，PER用于GTC、FS、癫痫性痉挛和全面性肌阵挛发作患儿。PER还推荐用于多种癫痫综合征，包括DS、LGS和儿童失神癫痫（CAE）。该研究综合征特异性分析显示，DS应答率为50.0%、LGS为50.0%、IESS为34.8%，支持PER作为DRE婴幼儿DEE的添加性治疗。
儿童期发病癫痫的病因具有多样性：总体而言约30%为遗传性或推测遗传性，婴儿期发病者上升至约80%。在遗传性癫痫中，GABA能抑制受损或锥体神经元过度兴奋可驱动谷氨酸能过度激活，使AMPA受体拮抗成为合理策略。既往研究报道PER在SCN1A、GNAO1、PIGA、PCDH19、SYNGAP1、CDKL5、NEU1和POLG相关癫痫中疗效良好。该研究中35.6%患儿为遗传性病因，总体应答率51.7%，SCN1A变异者达60.0%。
治疗反应也受基线治疗影响。在PERaMpanel pooled analysis of effectiveness and tolerability（PERMIT）研究中，基线时使用较少既往ASMs和较少联用ASMs预测更好结局。该队列中既往ASMs数量与疗效无独立关联，但联合使用3种ASMs显著降低应答几率低至55.2%的概率，与既往报告一致。值得注意的是，由于所有患儿在PER开始前均接受至少2种ASMs，"既往ASMs数量"变量范围受限，限制了其可解释性。此外，联合奥卡西平者需要更高PER维持剂量，提示当PER与酶诱导性ASMs（EIASMs）联用时，可能需要更快滴定和更高维持剂量。PER呈现线性、一级药代动力学特征，血药浓度随剂量成比例增加，常规治疗药物监测（TDM）通常不必要。儿童药代动力学通常与成人不同，儿童药物清除更快。由于PER主要经CYP3A4代谢，与CYP3A4诱导剂或抑制剂联用可显著改变暴露量和临床反应。与奥卡西平联用时，药时曲线下面积约降低48%，清除率增加约84.1%。药物遗传学多态性已被证明影响中国儿童PER血药浓度。因此，对于携带CYP3A5*3或CYP3A4*10变异的中国低龄患者、接受EIASMs者或发生严重不良事件时，可考虑根据机构能力进行个案TDM。
具有围产期危险因素的患儿，主要为围产期缺氧缺血性脑损伤，似乎从PER治疗中获得更大获益。其潜在机制可能与谷氨酸介导的兴奋毒性以及缺氧缺血性脑损伤诱导的AMPA受体依赖性网络过度兴奋密切相关。既往实验研究表明，新生儿缺氧缺血性损伤和低氧诱发发作可改变AMPA受体亚基组成和受体转运，表现为GluA2亚基下调、钙通透性AMPA受体活性增加以及GluA1磷酸化增强，从而促进持续的兴奋性突触重塑和癫痫发生。作为高选择性非竞争性AMPA受体拮抗剂，PER可直接抑制钙通透性AMPA受体介导的兴奋性传递。此外，动物缺氧缺血模型和心脏骤停后脑病的临床研究均显示，PER可能通过该靶点发挥神经保护作用。这些机制提示AMPA受体在以围产期脑损伤为代表的结构性癫痫中可能发挥重要致病作用，使PER的靶向干预更具生物学相关性。
**保留率和安全性方面**
治疗保留率整合了长期疗效和耐受性。该研究12个月保留率为55.2%，与PROVE队列报告的50% closely aligned，支持PER作为极幼龄儿童可行的长期治疗选择。
停药主要由TEAEs和发作控制不足驱动。在开放标签Study 311（4–12岁）中，最常见TEAE为嗜睡（26%），TEAE相关停药发生率为4%–11%。PROVE儿科分析中，<4岁儿童TEAE发生率为29.3%，4–12岁为31.5%。最常见事件为易激惹（7.3%）和攻击行为（6.9%），24个月内TEAE相关停药率<21%。该队列中，TEAEs发生率为23.0%，嗜睡和易激惹/攻击行为最常见。仅4.6%因TEAEs停药，与早前儿科和成人报告一致。大多数事件为轻至中度，可通过更慢滴定、更低起始剂量或剂量调整管理。这一极幼龄队列的总体安全性特征与年长儿童相当，主要表现为可管理的轻至中度神经精神症状，凸显了PER在DRE婴幼儿中的可行性。
该真实世界研究表明，添加性PER在DRE婴幼儿（7–46月龄）中具有有意义的疗效和良好的安全性。GTC或围产期脑损伤患儿获益尤为显著。TEAEs主要为轻中度且总体可控，支持PER作为该人群的治疗选择。
研究局限性包括样本量相对有限、随访持续时间较短以及部分亚组分析统计效力不足。特别是DS（n=4）和LGS（n=6）等罕见癫痫综合征的疗效数据应视为基于小样本的探索性发现，尚未达到确证性统计效力。因此，这些发现不足以支持PER在这些特定人群中作为一线使用的充分证据。需要进一步大规模前瞻性研究验证该人群中PER的疗效和安全性，优化个体化治疗策略，并为DRE婴幼儿的精准治疗提供更坚实的科学证据。
该真实世界研究表明，添加性PER在DRE婴幼儿（7–46月龄）中具有有意义的疗效和良好的安全性。GTC或围产期脑损伤患儿获益尤为显著。TEAEs主要为轻中度且总体可控，支持PER作为该人群的治疗选择。
