《Birth Defects Research》：Vascular Mechanisms in the Etiology of Hemifacial Microsomia: A Systematic Review of Epidemiological, Clinical, and Genetic Evidence
编辑推荐：
背景：半面短小症（Hemifacial Microsomia, HFM）是一种先天性颅面畸形，特征为第一及第二咽弓来源结构的单侧发育不全。尽管其表型已被充分描述，但潜在病因仍未完全阐明。胚胎期血管发育紊乱长期以来被认为是导致特征性单侧颅面表型的潜在机制之一。方
背景：半面短小症（Hemifacial Microsomia, HFM）是一种先天性颅面畸形，特征为第一及第二咽弓来源结构的单侧发育不全。尽管其表型已被充分描述，但潜在病因仍未完全阐明。胚胎期血管发育紊乱长期以来被认为是导致特征性单侧颅面表型的潜在机制之一。方法：本研究遵循PRISMA指南进行系统文献综述。检索数据库包括PubMed、Embase、Web of Science和CINAHL，旨在纳入探讨HFM及相关颅面短小表型中血管机制的研究。由于方法学异质性，研究人员采用叙述性方式综合流行病学、临床、影像学和遗传学证据。结果：在初筛的450篇记录中，8项研究符合纳入标准。流行病学研究显示，HFM与可能影响胚胎灌注的母体因素存在关联，包括血管活性药物暴露、妊娠期糖尿病、多胎妊娠及孕中期阴道出血。人群数据进一步表明，受累婴儿中单脐动脉和生长受限的患病率升高。临床与影像学观察描述了局部血管异常，包括颈动脉纤细。一项遗传关联研究提示血管发育通路与神经嵴细胞生物学之间存在相互作用。结论：现有证据与血管发育紊乱可能参与HFM发病机制的假说相符，尤其体现在单侧表型中。然而，当前证据仍属间接且存在异质性。血管机制可能在更广泛的多因素发育框架内，与遗传易感性和神经嵴细胞生物学发生交互作用。未来需开展整合基因组分析、发育模型及详细血管成像的研究，以明确血管机制在颅面短小症中的作用。
1 引言
半面短小症（Hemifacial Microsomia, HFM）是一种先天性颅面畸形，其特征为源自第一和第二咽弓的结构（包括下颌骨、上颌骨、颧骨、颞骨、耳部结构及相关软组织）出现单侧发育不全。面部不对称伴骨骼及软组织发育不全是最具一致性的临床特征，但其表型表达具有高度变异性。目前认为，妊娠最初数周内咽弓早期发育受阻是其发病机制的核心。该疾病的命名体系已不断演变，HFM、颅面短小症（Craniofacial Microsomia, CFM）及第一二咽弓综合征常可互换使用。更广泛的眼-耳-椎骨谱系（Oculo-auriculo-vertebral Spectrum, OAVS）反映了显著的表型异质性，涵盖眼部和椎体异常，而Goldenhar综合征通常被视为这一连续谱系中较为严重的表现形式，而非独立疾病。HFM是仅次于唇腭裂的最常见先天性颅面缺陷之一，发病率估计约为每3500至5600名活产儿中1例，而CFM的患病率因诊断标准不同差异显著。尽管表型特征明确，HFM的病因仍未完全阐明，且呈现多因素特征。大多数病例为散发，一级亲属再发风险约为2%–3%。遗传学研究在一部分患者中发现了染色体异常和拷贝数变异，包括涉及22q11.2位点的重排，该位点包含对神经嵴细胞迁移及咽弓发育至关重要的基因。此外，影响早期颅面形态发生的单基因变异（如MYT1和剪接体蛋白SF3B2）亦有报道，但这些改变仅能解释少数病例，提示存在其他发育机制参与致病。神经嵴细胞（Neural Crest Cell, NCC）紊乱是一个重要的胚胎学框架，鉴于NCC对第一二咽弓衍生物的重要贡献，其迁移、增殖或分化受损可能导致HFM特征性的下颌及耳部发育不全。值得注意的是，HFM以单侧表现为主，这对机制研究提出了重要问题。全身性遗传改变或广泛的NCC生物学紊乱本应导致双侧颅面发育异常，而HFM的典型偏侧化表型提示区域发育因素可能在表型塑造中起决定性作用。局部血管发育或灌注紊乱是一种合理的机制，因为血管分布区域在空间上天然受限，能够产生不对称发育效应。血管发育是胚胎形态发生的基础组成部分，其功能超越组织灌注，还调控器官模式建成与生长。在胚胎早期，血管发生和血管新生建立动态血管网络，协调氧输送、生长因子分布及内皮-间质信号传导。血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）、骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Proteins, BMPs）和成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factors, FGFs）等关键调节因子既影响血管重塑，也影响成骨分化，凸显了紧密耦合的血管-成骨界面。无论是膜内成骨还是软骨内成骨，颅面骨骼形成均需要血管侵入作为关键步骤。因此，早期咽弓发育期间局部血管重塑受阻，不仅可通过缺血性损伤，还可通过干扰指导性的血管-骨骼相互作用来改变颅面形态发生。多种与HFM相关的母体及环境暴露（包括糖尿病、吸烟、多胎妊娠、缺氧，以及沙利度胺、维甲酸和霉酚酸等血管活性或致畸剂暴露）在生物学上与胚胎灌注或血管新生紊乱相一致。实验模型证实，致畸剂诱导的镫骨动脉或颈动脉系统出血或闭塞，可重现类似HFM的颅面缺损。此外，双胎中一胎宫内死亡后存活胎儿发生HFM的临床观察，也支持缺血或血栓栓塞机制的存在。然而，血管发育紊乱究竟是主要病因驱动因素、次要修饰因素，还是更广泛发育网络中的组成部分，目前尚未定论。这些机制可能在颅面发育过程中重叠并相互作用，而非完全独立的病因过程。本系统评价旨在通过综合流行病学、临床和遗传学发现，批判性地评估血管发育紊乱在HFM及相关CFM表型病因中的作用，特别关注局部血管紊乱如何促成特征性的单侧颅面表型。
2 方法
本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）声明进行报告，研究方案未预先注册。系统文献检索于2025年9月2日在PubMed、Embase、Web of Science和CINAHL中进行。检索策略基于人群、暴露、结局和研究类型（PEOS）框架制定。检索词包括受控词汇（如MeSH/Emtree）和自由词，涵盖HFM及相关实体（HFM、CFM、Goldenhar综合征、OAVS）以及病因和机制概念（如病因学、发病机制、发育异常、危险因素）。虽然初步探索了明确的血管发育术语，但因相关人类研究中这些术语一致性不足，最终在标题/摘要筛选和全文资格评估阶段，依据关注血管发育机制的定义纳入标准来评估血管相关性。研究纳入标准为：研究对象为人类胚胎、胎儿、儿童或成人，诊断为HFM、CFM、Goldenhar综合征或OAVS谱系表型，且具有明确定义的病例定义；研究探讨可能导致HFM/CFM/OAVS的血管发育机制（如血管破坏、缺血、出血、低灌注、血管新生/血管发生改变或相关发育通路）；结局指标为任何机制性、组织病理学、影像学或流行病学证据，涉及血管发育/破坏与HFM/CFM/OAVS发生、严重程度或表型表达之间的关联；研究类型为经同行评议的原始研究（如队列研究、病例对照研究、横断面研究、影像学、胚胎学、组织学或遗传学研究），需提供全文，语言限定为英语或荷兰语。排除标准包括：聚焦HFM/CFM/Goldenhar/OAVS谱系以外的颅面异常；动物研究；未探讨血管发育机制；未评估血管因素与HFM/CFM/OAVS的明确关系；以及二次文献（叙述性综述、系统评价、荟萃分析）、会议摘要、信件、社论或书籍章节。病例报告仅在提供明确血管发育机制相关证据时纳入，纯描述性病例报告予以排除。检索阶段未对发表年份或研究设计设限。所有检索记录导入文献管理软件去重后，由两名研究者独立完成标题/摘要筛选及全文筛选，分歧通过讨论达成共识，必要时引入第三位研究者裁决。一名缺乏明确方法学设计的研究被纳入用于背景解读，但不进行正式偏倚风险评估。与血管破坏假说相关的历史和概念性研究（如Poswillo 1974）在引言和讨论中引用以提供背景，但若不符合预设纳入标准则不进入正式系统合成。数据提取聚焦于HFM/CFM/OAVS的血管病因学相关信息，使用标准化表格收集研究特征、参与者特征及血管病因学变量（包括提出的机制、胚胎学时机、涉及的血管、血流动力学/灌注发现及证据性质）。研究偏倚风险采用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）批判性评估工具进行评估，根据研究设计选用相应量表，评分反映方法学报告质量和完整性，不作为排除研究的标准。鉴于研究设计、表型定义、暴露和结局指标的显著异质性，未进行定量荟萃分析，而是采用叙述性合成方法，将证据按主题分为三个主要领域：流行病学关联、临床/影像学观察和遗传/综合发现，并在各领域内总结一致性、对血管机制的特异性及方法学局限性。
3 结果
共识别723项研究，去重后450篇进行筛选，17篇评估全文，最终8项研究纳入分析。这些研究包括流行病学研究、临床病例报告和系列、人群监测研究、双胎分析及基因组关联研究，涵盖了从流行病学到分子层面的多层次证据。8项研究的方法学质量参差不齐，流行病学研究总体质量中等，病例报告和系列受限于样本量小且无对照组，属于因果推断和机制解释的较低水平证据。合成结果显示，现有证据涉及三个主要领域：与妊娠期血管受损风险相关的流行病学因素、提示局部血管功能不全的临床和影像学观察，以及提示血管发育与神经嵴细胞生物学相互作用的遗传学发现。流行病学证据表明，多项母体暴露和产科状况与HFM相关，且与胚胎灌注受损一致。两项病例对照研究发现，妊娠早期母体暴露于血管活性药物（比值比OR 1.9）以及合并吸烟（OR 4.2）显著增加HFM风险。多胎妊娠（OR 9.4）和孕中期阴道出血（OR 10.5）亦显示高风险关联。妊娠期糖尿病同样与风险升高相关（OR 6.0）。人群监测数据显示，在63例CFM病例中，单脐动脉患病率为12.7%，远高于普通人群约0.5%的基线；多胎妊娠比例（12.7% vs 3.3%）和小胎龄比例（25.4% vs 9.7%）均显著增高，33.3%的病例伴有先天性心脏病，进一步支持胚胎期广泛血管发育紊乱的可能性。临床和解剖学观察提供了局部血管功能不全的证据。有研究描述了单侧颅面畸形患者患侧颈动脉搏动减弱或消失，影像学检查及尸检动脉造影显示颈内、颈总或颈外动脉异常，部分患者同时伴有结肠狭窄等典型血管破坏相关异常。近期影像学观察显示，一例Goldenhar综合征患者存在同侧颈动脉严重纤细及大脑半球萎缩，符合血管功能不全的表现。双胎研究观察发现，同卵双胎中一胎宫内死亡后，存活胎儿发生HFM，推测可能与血管内凝血或血栓栓塞事件导致的局部缺血性损伤有关，且该谱系在同卵双胎中的低一致性也支持非遗传性破坏过程。然而，也有证据提示其他或相互作用的机制。一例扩展谱系HFM病例表现为广泛的双侧颅面、中枢神经系统、肾脏、心脏及肢体异常，超出了局部血管损伤的预期，提示可能存在影响卵裂期或神经嵴细胞发育的早期发育紊乱。全基因组关联研究识别出多个易感位点，富集于神经嵴细胞生物学和血管发生相关通路，其中位于2p21的EPAS1位点因其在咽弓组织和血管内皮细胞中的表达而被重点关注。这些发现表明，神经嵴细胞功能障碍与血管异常可能在颅面发育中相互作用，而非互斥的机制。综上所述，三个领域的证据均提示血管发育紊乱可能在一部分HFM病例的发病机制中起作用，但也表明血管机制很可能与遗传易感性和神经嵴细胞生物学等更广泛的发育通路发生交互。
4 讨论
本系统评价的结果提示，血管发育紊乱可能参与HFM的发病，但现有证据多为间接且方法学异质。多项流行病学研究识别了与子宫胎盘或胚胎灌注受损相关的母体暴露和产科状况，人群数据亦显示单脐动脉、生长受限和先天性心脏缺陷的患病率增加，共同支持早期胚胎血管供应受损可能是HFM的发生途径之一。然而，并非所有患者都存在血管相关暴露或发现，这支持了一种多因素发育模型，即血管机制与遗传及发育因素相互作用。Poswillo提出的血管破坏假说为这些观察提供了生物学合理的框架，该模型认为在颅面形态发生的关键窗口期（约妊娠33至45天），供应第一二咽弓的主要动脉——镫骨动脉发生短暂出血或缺血事件，可能损伤邻近组织，导致特征性单侧颅面发育不全。然而，人类的直接因果证据仍然有限，因此该假说应被视为一种合理的发育机制，而非确定的因果解释。实验动物研究虽为该假说提供了历史基础，但未被纳入本仅限人类数据的评价。临床和影像学观察提供了区域血管功能不全的补充支持，但多为个案且样本量小，无法得出确切结论。双胎研究亦提示血栓栓塞等破坏性事件可能导致早期局部缺血损伤。重要的是，HFM的单侧优势对单纯全身性遗传缺陷模型提出了挑战，因为系统性遗传变异通常预期产生更双侧化的效应。然而，不对称表型也可通过可变外显率、发育随机性、修饰效应、嵌合或基因-环境相互作用在遗传性颅面疾病中出现。因此，HFM的偏侧化表型既可能与局部血管或灌注紊乱相容，也不排除潜在遗传易感性的贡献。细致的临床和形态测量观察常发现对侧存在细微受累，提示该病可能是一种不对称双侧紊乱，而非严格单侧缺陷。这种偏侧优势模式在其他颅面畸形（如唇腭裂）中亦有描述，表明颅面发育中固有的左右差异可能影响表型表达。在此背景下，局部血管供应紊乱为观察到的不对称性提供了一种合理解释，但也不能排除遗传易感性、发育随机性、修饰效应或基因-环境相互作用的贡献，这些因素可能在早期咽弓发育中放大了发育中颅面复合体左右两侧的细微内在差异。尽管如此，单纯的血管破坏尚不能完全解释CFM谱系的表型多样性。对于累及双侧或多系统的扩展谱系病例（包括心、肾、骨骼和中枢神经系统缺陷），很可能反映了更早或更广泛的发育紊乱，可能涉及卵裂期或广泛的神经嵴细胞功能障碍。遗传学研究发现，SF3B2、FOXI3、MYT1和OTX2等基因的变异表明，调控咽弓发育的分子通路可能参与疾病易感性，且其中多条通路与血管信号机制存在交叉，提示遗传易感性可能部分通过对血管新生或血管稳定性的影响来调节颅面发育。神经嵴细胞生物学提供了另一个可能与血管发育相互作用的机制框架。颅神经嵴细胞（Cranial Neural Crest Cells, CNCCs）广泛贡献于第一二咽弓来源的骨骼和结缔组织，其迁移、增殖和分化受BMP、Wnt、FGF和维甲酸等多条信号通路调控。这些通路的破坏可导致类似HFM的颅面畸形。重要的是，神经嵴细胞对其微环境（包括局部氧张力和内皮来源信号）高度敏感。因此，血管紊乱和神经嵴细胞功能障碍不应被视为竞争性假说，而应视为在调控颅面形态发生的更广泛发育网络中相互作用的过程。解读当前证据需考虑多项方法学局限性，包括研究设计和证据级别的异质性、流行病学研究的回忆偏倚和暴露错分风险、病例报告的推广性受限，以及不同研究间术语不一致（特别是HFM、CFM和Goldenhar综合征的互换使用）导致的队列比较困难。总体而言，现有证据支持血管发育紊乱是HFM发病机制中一个生物学合理的贡献因素。流行病学关联、临床血管功能不全观察以及涉及血管发生通路的遗传学发现，共同支持胚胎早期咽弓发育期间灌注受损的潜在作用。同时，研究的异质性和缺乏人类直接机制证据，要求在包含神经嵴细胞生物学和遗传易感性的更广泛多因素框架内谨慎解读。血管破坏与神经嵴细胞功能障碍可能并非互斥的解释，而是在复杂的颅面形态发生环境中相互作用。通过系统综合流行病学、临床和遗传学证据，本评价提供了一个将局部血管紊乱与HFM特征性单侧表型联系起来的发育框架。
5 结论
本系统评价提示，血管发育紊乱可能参与半面短小症的发病机制，尤其是作为特征性单侧表型的一种可能解释。尽管流行病学关联和临床观察提供了间接支持，但现有证据仍有限且存在异质性，缺乏人类的直接验证。这些发现支持一种多因素发育模型，即血管紊乱可能与遗传易感性和神经嵴细胞生物学发生交互作用。未来有必要开展整合基因组数据、详细血管成像及实验发育模型的研究，以明确血管机制在颅面短小症更广泛病因框架中的相对贡献。
