在急性髓系白血病中寻找安全有效的CAR-T靶点

《Blood Cancer Journal》：The search for safe and effective CAR-T targets in AML

　　

摘要

急性髓系白血病仍是一种恶性程度极高的疾病，治疗方法有限，长期生存率较低。治愈该病的一个主要障碍是白血病干细胞的存在——这类细胞具有化疗抗性，会引发疾病复发。嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法已经改变了B细胞血液系统恶性肿瘤的治疗方式，但在急性髓系白血病中的应用却面临诸多挑战。其中的关键问题包括：特异性急性髓系白血病抗原的缺乏，以及由于正常造血干细胞和/或成熟血细胞上也存在相同抗原而带来的靶向/非靶向毒性风险。早期针对CD123、CD33或CLL-1等靶点的CAR-T细胞疗法临床试验显示，仅能获得有限的持久完全缓解，且常常需要进行骨髓清除，这凸显出寻找更具选择性的靶点的必要性。虽然其他靶点的表达范围更为有限，但它们往往只在一小部分急性髓系白血病患者中存在。在这篇综述中，我们依据五个标准对已有CAR构建报道的63种与急性髓系白血病相关的抗原进行了系统评估：（1）在所有急性髓系白血病患者中均呈均匀表达；（2）在单个患者的急性髓系白血病细胞中表达一致；（3）存在于白血病干细胞上；（4）不在正常造血干细胞上表达；（5）在成熟血细胞上无表达或表达水平可接受。通过20分制评分体系，ADGRE2、SIGLEC-6、IL1RAP、MUC1、CCR1、CD155、CD70、LILRB4、GRP78、CD37、ITGB2、TIM-3和间皮素这13种新抗原被认定为最具应用潜力的CAR-T细胞疗法靶点。我们分析了每个靶点的优势与局限性，以及降低相关风险的策略。目前尚无获批用于急性髓系白血病治疗的CAR-T细胞疗法，这篇全面的综述为这类难治性疾病的下一代CAR设计提供了优先级的抗原清单及指导框架。