结直肠癌诊断后长达2年内炎症与多维度疲劳的纵向关联

《International Journal of Cancer》：Longitudinal Associations Between Inflammation and Multi-Dimensional Fatigue up to 2?Years After Colorectal Cancer Diagnosis

　　

癌因性疲劳（cancer-related fatigue, CRF）是结直肠癌（colorectal cancer, CRC）幸存者中普遍存在的症状。尽管炎症被认为是其潜在机制，但包含治疗前评估的纵向证据仍然匮乏。在基于人群的PROCORE研究中，新诊断的CRC患者在诊断时（n=411；60.6%男性；年龄=67.0岁）、12个月随访（n=304）和24个月随访（n=252）时提供了血样并完成了问卷。研究检测了11种炎症生物标志物，包括C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、干扰素-γ（interferon gamma, IFN-γ）、白细胞介素（interleukin, IL）-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17A、IL-22、可溶性肿瘤坏死因子受体1（soluble tumor necrosis factor receptor 1, sTNFRI）和sTNFRII；CRF采用多维疲劳量表（Multidimensional Fatigue Inventory, MFI）进行评估。研究人员采用混合线性模型（hybrid linear mixed models）区分了个体间效应（between-subject effects）和个体内效应（within-subject effects），并控制了社会人口学（如年龄）、临床（如癌症治疗）和生活方式协变量（如体重指数（body mass index, BMI））、睡眠质量及疼痛。此外，研究还纳入了按年龄和性别匹配的正常人群样本（n=204；52.5%男性；年龄=64.3岁）进行比较。结果表明，可溶性TNF受体（sTNFRI/II）与几乎所有疲劳维度均存在稳健的正相关。CRP与心理疲劳和躯体疲劳呈正相关；IL-8与包括动机减退在内的多个领域呈正相关；IFN-γ与一般疲劳和活动减退呈正相关。较低的IL-1α与更多的心理疲劳相关。个体间效应与总体结果一致；个体内效应则更具选择性。心理疲劳的关联最为一致。在正常对照中，显著关联较少；CRP是最为稳健的标志物，与一般疲劳、活动减退和动机减退呈正相关。CRC幸存者表现出比对照更广泛、主要为TNF-α驱动的疲劳炎症特征。研究结果提示炎症可能是CRF的潜在靶点，为生存者照护策略提供了参考依据。

## 研究背景与问题

随着癌症治疗技术的进步、筛查的普及以及围手术期护理的改善，荷兰结直肠癌（colorectal cancer, CRC）幸存者的数量显著增加。尽管生存率有所提高，CRC幸存者仍面临一系列长期副作用，其中癌因性疲劳（ cancer-related fatigue, CRF）是最核心且最为普遍的症状之一，发生率可高达70%。CRF与普通疲劳不同，其特点为即使经过充分睡眠和休息仍持续存在，且与近期活动量不成比例，表现为躯体、情绪和/或心理上的疲惫感，严重影响日常功能。值得注意的是，CRF通常被认为是一个多维构念，涵盖躯体疲劳、心理疲劳和认知疲劳等多个维度。

然而，CRF的病因学尚不明确，涉及生物、心理及临床等多方面因素。炎症作为潜在的生物学机制日益受到关注，已有研究表明促炎生物标志物如C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素（interleukin, IL）-6和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）水平升高与多种癌症人群的CRF相关。但现有研究大多局限于横断面设计，难以确定时间方向性；且已有纵向研究未纳入治疗前基线评估，无法区分既存炎症与治疗相关免疫改变。此外，不同CRF维度可能与不同的炎症谱相关，特别是在CRC这一特定人群中，炎症与多维疲劳的纵向关联，以及这种关联是否特异性地存在于癌症患者中，均缺乏充分证据。因此，研究人员开展了这项研究，旨在从诊断前基线开始，长达2年随访，系统探究炎症标志物与CRC幸存者多维疲劳的纵向关联，并与正常人群进行比较，以揭示CRC特异性的炎症-疲劳机制，为个性化干预提供依据。该论文发表于《International Journal of Cancer》。

研究主要采用的关键技术方法包括：基于人群的PROCORE研究队列（样本来源于荷兰PROFILES注册系统，链接至荷兰癌症登记处），共纳入411例新诊断CRC患者，在诊断时（治疗前基线）、12个月和24个月随访时采集血样并评估疲劳；同时采用年龄和性别匹配的无癌正常对照样本（n=204，最终完整病例分析n=147，来源于LISS面板）进行横断面比较。炎症生物标志物检测采用Luminex 200^TM多重珠式免疫分析技术检测血浆中的11种标志物；疲劳评估采用多维疲劳量表（Multidimensional Fatigue Inventory, MFI）。统计方法上，研究人员运用混合线性模型（linear mixed-effects model, LMM）分析CRC患者纵向数据，并特别采用混合模型（hybrid models）区分个体间效应（between-subject effects）和个体内效应（within-subject effects），同时进行错误发现率（false discovery rate, FDR）校正以控制多重比较问题。

## 研究结果

**疲劳的时间轨迹**：CRC患者在2年随访期间疲劳水平总体保持稳定，仅心理疲劳从基线到12个月随访有显著下降（t₍₆₀₀₎=3.48，p=0.002），但24个月时仍高于正常对照。各维度疲劳评分在CRC患者中均持续高于正常对照样本。

**CRC患者中炎症标志物与疲劳的关联**：总体模型显示，可溶性TNF受体（sTNFRI/II）与疲劳的关联最为稳健且一致。sTNFRI与所有疲劳维度均呈正相关，包括一般疲劳（β=0.59）、心理疲劳（β=0.99）、躯体疲劳（β=0.83）、活动减退（β=0.85）和动机减退（β=0.66）。CRP与会见心理疲劳（β=0.57）和躯体疲劳（β=0.60）呈正相关。IL-8与心理疲劳（β=0.26）、躯体疲劳（β=0.22）、活动减退（β=0.19）和动机减退（β=0.15）均有关联。sTNFRII与心理疲劳、躯体疲劳、活动减退和动机减退的关联亦显著。此外，IFN-γ与一般疲劳（β=1.48）和活动减退（β=1.44）呈正相关，而较低的IL-1α与更多心理疲劳相关（β=?0.20）。

在个体间效应方面，结果与总体模型基本一致，同时发现IL-1β对一般疲劳、心理疲劳和躯体疲劳有额外贡献。相比之下，个体内效应更为有限：CRP、IL-8和sTNFRII的升高与心理疲劳增加相关，IL-1α降低与更多心理疲劳相关，sTNFRII升高与更多躯体疲劳相关。值得注意的是，心理疲劳是唯一同时表现出个体间差异和个体内波动效应的维度。

**与正常人群的比较**：正常对照样本中显著关联较少且一致性较低。CRP是最稳健的标志物，与一般疲劳、活动减退和动机减退呈正相关；sTNFRI与一般疲劳和躯体疲劳相关。与CRC患者相比，正常人群中未观察到任何炎症标志物与心理疲劳的显著关联。CRC患者呈现出更广泛、更复杂的炎症-疲劳关联模式，涉及更多生物标志物和疲劳维度，尤其体现在sTNFRI、sTNFRII和IL-8上。

## 讨论与结论

研究人员认为，TNF-α信号通路（以sTNFRI/II为标志）在CRC幸存者的CRF中发挥核心作用，而这一模式在正常人群中并不显著，提示癌症及治疗相关的免疫紊乱可能放大了炎症-疲劳关联。心理疲劳在CRC患者中具有独特性，多种炎症标志物唯独在此群体中与该维度关联，表明癌症和治疗相关的免疫改变可能激活了影响中枢神经系统的神经免疫通路，导致认知功能受损和持续的心理疲劳。

个体间效应的主导地位表明，稳定的个体间炎症差异是CRF的核心脆弱性因素，而非个体内随时间波动的炎症变化；但心理疲劳同时受到两者影响，提示该维度对动态神经免疫过程更为敏感。CRC幸存者相较于正常人群表现出更广泛、更复杂的炎症-疲劳特征谱，这可能反映了癌症治疗（如化疗、放疗）通过组织损伤、免疫激活和肠道微生物组破坏等途径诱导的持续性促炎环境。

研究结论指出，CRC幸存者表现出比正常对照更广泛的疲劳炎症特征谱。研究结果支持炎症作为CRF的可修饰促动因素，并强调了识别生物学脆弱亚群的价值，同时也提示动态、症状响应式的护理策略可能对心理疲劳有益。炎症作为CRF的潜在治疗靶点，为开发包括行为干预、营养干预和药物干预在内的靶向策略提供了依据，有助于改善CRC幸存者的长期身心健康。

**研究局限**：血浆与血清样本的差异、正常对照为单一时点评估、部分脆弱患者可能未被充分代表、样本储存时间可能影响部分细胞因子稳定性、非空腹采血、以及非甾体抗炎药使用数据缺失等均为本研究的 grande研究局限。未来研究应延长随访时间、采用干预设计以确立因果关系，并探索遗传多态性和生活方式因素对个体间变异的影响。