中年绝经后女性言语记忆相关的脑激活模式与海马功能连接

《Maturitas》：Patterns of brain activation and hippocampal functional connectivity associated with verbal memory in midlife postmenopausal women

　　

本研究旨在刻画认知正常的中年绝经后女性中，与言语记忆表现相关的脑激活和海马可功能连接（FC）的规范性模式。研究方法：MsBrain I队列（N=171，平均年龄=59.3岁，平均受教育年限=15.7年，87.7%为白人）参与者完成了神经心理学评估［加利福尼亚言语学习测验（California Verbal Learning Test, CVLT）］和神经影像学评估，包括言语编码与识别的功能磁共振成像（fMRI）任务。研究人员评估了言语记忆指标与言语编码期间区域激活及海马功能连接之间的关联。结果：在言语编码期间，双侧前额叶和内侧颞叶区域以及楔前叶、楔叶、尾状核和小脑区域的更强激活与CVLT更佳表现相关。言语编码期间双侧海马至主要为右侧前额叶区域的功能连接也与更佳CVLT表现相关。扫描内实验识别准确率与顶叶和枕叶区域激活，以及右侧海马与双侧顶叶和颞叶区域之间的功能连接有更强关联。结论：研究结果刻画了中年绝经后女性中与言语记忆能力相关的规范性模式。此处识别的模式可作为更好理解中年期风险和韧性因素对认知影响的基础，并为旨在维持女性记忆功能的未来干预措施提供参考。

中年绝经后女性常主诉健忘，而言语记忆功能从围绝经期开始即出现下降，但支撑该人群记忆能力的神经环路仍不明确。尽管已知多种因素［如年龄、生活方式、心血管健康、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）危险因素等］影响女性中年期脑健康，然而关于维持该人群言语记忆功能的规范性脑功能模式研究尚属空白。现有关于中年女性的神经影像学研究仅有两项，且均为针对绝经和/或雌激素相关发现的次级分析，提示额颞区域激活和连接对维持言语记忆编码至关重要，但缺乏全脑视角的系统探索。为此，Wugalter等研究人员在《Maturitas》发表本研究，旨在MsBrain I大样本（N=171）中建立与验证性言语情景记忆任务表现相关的脑激活和海马功能连接的规范性模式，为理解激素、生物及情感因素对中年绝经后女性认知和脑健康的影响提供参照基准。

研究纳入2017—2021年间美国匹兹堡大学MsBrain I研究中274例女性，经认知正常［蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）＞26分］、母语英语、有效神经影像数据、绝经＞12个月、有效CVLT数据等筛选后，最终171例纳入分析。研究采用3T Siemens Tim Trio MRI扫描仪采集T1加权结构像和fMRI数据。扫描内任务为模拟CVLT的言语编码与识别任务：编码期呈现5个实验区块（共30个名词，分属5个语义类别）与5个控制区块交替；15分钟后进行是/否再认测试。扫描后另进行自由回忆测试。主要神经心理学指标包括CVLT总学习、短延迟回忆、长延迟回忆、语义聚类以及扫描内实验识别准确率。影像学分析采用SPM12进行预处理，并以一般线性模型分析血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）激活，以广义心理生理交互作用（generalized psychophysiological interaction, gPPI）分析双侧海马功能连接，控制年龄和受教育年限，经蒙特卡洛模拟校正多重比较。

研究结果部分，"言语记忆指标的相关性"显示扫描内实验识别准确率与所有CVLT指标显著正相关；扫描后自由回忆与CVLT回忆指标及语义聚类显著相关。"激活"结果表明：总学习与右侧小脑、右楔前叶、左中额回、左下颞回、左上顶小叶、左前扣带皮层及双侧海马、下额回（inferior frontal gyrus, IFG）与内侧额回、尾状核和楔叶的更强激活相关；短延迟回忆与右侧颞中/上回、左楔叶、左海马旁回及双侧小脑、IFG和楔前叶激活正相关；长延迟回忆与右及内侧小脑、右脑岛、左海马、左楔叶、左中央前回、左IFG及双侧尾状核和楔前叶激活正相关；语义聚类与右小脑、右缘上回、左IFG和中额回（middle frontal gyrus, MidFG）、左中央前回、左楔叶、左楔前叶及双侧内侧额回的激活相关（右缘上回为负相关）；扫描内实验识别准确率与右海马、枕叶中/上回及缘上回、左IFG/MidFG/内侧额回/上额回、左楔叶/上顶小叶以及双侧尾状核/丘脑的激活相关（右缘上回为负相关）。

"功能连接"结果表明：左海马的更强功能连接与CVLT更佳表现分布于12个独特脑区，包括总学习与左前扣带皮层，短延迟回忆与左梭状回和右IFG/MidFG，长延迟回忆与左中扣带皮层（middle cingulate cortex, MCC）和右内侧额回/上额回，语义聚类与左梭状回/舌回/MCC及右MidFG/内侧额回/上额回相关；右海马功能连接与21个独特区域的相关性中，总学习与左海马旁回（负相关）及双侧内侧/下额回，短延迟回忆与右IFG/MidFG和左MCC，长延迟回忆与左MCC，语义聚类与右IFG/内侧额回/MidFG/上额回及左MCC相关；而扫描内实验识别准确率与右海马至左小脑山顶/内侧小脑、双侧下/中颞回和上顶小叶的功能连接相关。"三分位分析"基本验证了连续分析的结果。

讨论部分，研究人员指出，与老年人大脑不对称性降低模更新版（Hemispheric Asymmetry Reduction in Older Adults model）一致，本研究样本中双侧前额叶皮质（prefrontal cortex, PFC）的募集可能反映中年女性向"更老"激活模式的转变，或作为补偿机制，也可能反映语义编码策略的使用。既往MsBrain I研究发现内源性雌二醇较高的绝经后女性在左IFG和双侧MidFG激活更强，而未校正探索性分析显示这些区域激活与学习及聚类能力正相关；本研究全脑分析进一步证实左IFG/MidFG和双侧内侧额激活与更佳语义聚类相关，提示在绝经后女性中，双侧前额激活可能受内源性雌激素调控，并反映维持言语记忆的努力性语义学习策略。研究人员还区分了不同记忆需求的神经基础：CVLT要求主动回忆，而扫描内任务为识别任务；回忆通常比识别对记忆系统要求更高，因此海马-前额叶连接在回忆中更为重要，识别任务因不利于深层语义加工而较少依赖此类连接。本研究局限性包括BOLD信号无法区分兴奋与抑制、扫描环境与外显任务限制、样本以高学历白人未使用绝经激素治疗（menopausal hormone therapy, MHT）女性为主影响泛化性等。

研究结论部分翻译如下：本研究首次刻画了与晚期中年绝经后女性验证性言语情景记忆任务表现相关的规范性底层神经环路，亦是该人群中同时评估基于任务的认知神经影像和神经心理学结果的最大规模研究。鉴于样本由认知正常、未使用MHT的绝经后女性组成，研究人员可得出关于维持中年女性言语记忆能力的记忆系统组织的基础性结论。研究结果表明，与绝经后女性言语学习和记忆相关的激活和海马功能连接模式主要包括双侧前额叶和内侧颞叶区域。其中许多区域对语义聚类能力至关重要，表明女性正在运用需要努力的语义策略来促进言语学习与回忆。通过建立与绝经后女性言语记忆表现相关的脑功能模式，本研究结果可为旨在维持女性随年龄增长记忆功能的未来药物和生活方式干预提供参考。最后，这些规范性脑功能模式为更好地评估激素、生物和情感因素对中年绝经后女性认知和脑健康的影响奠定了基础。