评估衰老对注入脑脊液中的脂质-siRNA复合物的生物分布及基因沉默活性的影响

《Molecular Therapy》：Evaluating the effects of aging on biodistribution and gene silencing activity of lipid-siRNA conjugates delivered into cerebrospinal fluid

　　

亚历山大·P·利戈茨基|亚历山大·G·索雷茨|亚当·M·阿卜杜勒拉赫曼|诺拉·弗兰奇尼|约书亚·C·帕克|李珠哈|威廉·T·福特|莎拉·M·莱昂斯|艾玛·L·弗里奇|扎卡里·E·拉曼蒂亚|普拉门·P·克里斯托夫|埃莉卡·埃什拉吉·特赫拉尼|克雷格·L·杜瓦尔|伊桑·S·利普曼

美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学化学与生物分子工程系，邮编37240

摘要

衰老是慢性神经退行性疾病的主要风险因素，会导致脑脊液（CSF）的流动和清除功能发生改变。目前，脑脊液递送是寡核苷酸疗法最成熟的临床给药方式，但衰老对这类药物的生物分布、基因沉默作用以及潜在毒性的影响尚不明确，而衰老因素在临床试验中很少被考虑。在本研究中，我们评估了一种脂质-siRNA结合物（L2-siRNA）在衰老背景下对脑脊液介导的递送、mRNA沉默作用及安全性的影响。同时，通过将L2-siRNA与另一种脂质-siRNA结合物设计进行比较，研究了结合物化学结构及siRNA结构如何影响药物的递送和活性。研究结果表明，衰老对L2-siRNA的性能影响很小，且当每种脂质与其最初优化过的siRNA结构和化学成分配对时，结合物的活性更高。这些结果为了解衰老背景下siRNA结合物在中枢神经系统中的生物分布和活性提供了重要见解，同时也进一步证明了L2-siRNA在用于治疗神经退行性疾病时的性能。