靶向OTUD7A-HINT1去泛素化可激活mTOR信号通路以促进中枢神经系统再生

《Cell Death & Disease》：Targeting OTUD7A-HINT1 deubiquitination activates mTOR signaling for CNS regeneration

　　

摘要

中枢神经系统中的轴突再生仍然十分有限，这严重限制了损伤后的功能恢复。本研究发现，去泛素化酶OTUD7A通过调节组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1的稳定性，对中枢神经系统的再生起着关键调控作用。OTUD7A通过特异性去除赖氨酸7位点上的K63连接型泛素链来稳定HINT1蛋白。通过对小分子去泛素化酶抑制剂PR-619的筛选，发现HINT1是受泛素化调控的关键靶标。值得注意的是，仅基因敲低Hint1就能提高视网膜神经节细胞的存活率并促进视神经再生，从而激活mTOR信号通路；而PR-619则能增强脊髓损伤后的组织保护及轴突修复作用。在视神经压迫模型中，多基因治疗策略进一步促进了视神经的再生。这些研究结果表明，OTUD7A–HINT1–mTOR轴可能是中枢神经系统再生领域的潜在治疗靶点。

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